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Science:自我造成的DNA损伤导致癌细胞对放射治疗产生耐药性

2022-05-07 15:42     来源:Karolinska Institutet     放射诊疗

常用的放射疗法通过对受照组织造成广泛的DNA损伤来杀死癌细胞。人类细胞中自然发生的DNA损伤可通过大量DNA修复途径有效修复。然而,这一过程需要时间,癌细胞对快速不受控制的细胞分裂的上瘾使它们无法应对高剂量辐射造成的DNA损伤水平因此,放射治疗可以有效地杀死肿瘤细胞。尽管该方法取得了成功,但肿瘤复发仍然很常见。肿瘤细胞在致死剂量辐射后设法避免细胞死亡的机制尚不清楚,因此对RT的耐药性仍然是有效临床肿瘤控制的一个相当大的挑战。

斯德哥尔摩卡罗琳斯卡研究所和生命科学实验室(SciLifeLab)基因组生物学分部医学生物化学和生物物理学系的研究人员组成的一个国际团队,在《科学》杂志上发表的一项研究中,揭示了癌细胞逃避辐射死亡的意外策略。

在丹麦、瑞典、加拿大和瑞士工作的科学家团队,由哥本哈根大学生物技术研究与创新中心的克劳斯·斯托加德·瑟伦森(Claus Storgaard S?rensen)协调,发现肿瘤细胞对辐射的反应可以激活内源性核酸酶CAD,引发全基因组DNA断裂。虽然持续的DNA损伤通常对细胞来说是个坏消息,但在这种情况下自我造成的DNA断裂有助于癌细胞暂停分裂程序,在所谓的G2检查点暂停细胞周期,并获得时间修复剩余的DNA损伤。

反直觉机制

Jiri Bartek解释了这一非常令人惊讶且有点反直觉的机制,即对自身造成更多损伤可以增加受照射肿瘤细胞存活的机会,卡罗琳斯卡学院教授和该项目的资深作者之一:

“虽然正常细胞通常会在所谓的G1期控制点暂停分裂周期,但这种机制在癌细胞中大多是有缺陷的。因此,防止染色体断裂导致灾难性细胞分裂的主要选择是在细胞开始分裂之前,停留在另一个G2期检查点。许多CAD制造的断裂“告诉”了肿瘤细胞需要等待,直到它们修复放疗引起的更危险的DNA断裂,以及易于修复但大量由CAD造成的断裂。通过这种方式,自我造成的断裂基本上有助于延长G2暂停的持续时间,从而为肿瘤细胞提供恢复细胞分裂之前修复其DNA伤口所需的时间”。

绘制‘缺口’

使用一种绘制‘缺口’——单链DNA断裂的方法——通过激活CAD以响应辐射,SciLifeLab的研究人员随后发现,自我造成的DNA损伤是非随机的,而是集中在基因组中的一小部分区域。更重要的是,作者发现这种现象是癌细胞特有的,因为CAD活性的丧失使癌细胞,而不是正常细胞,容易受到辐射诱导的损伤。

“CAD造成的DNA损伤遵循可识别的模式,我们希望在未来研究细胞如何靶向并包含这种有效的内源性核酸酶活性。”Simon Els?sser实验室博士后研究员Philip Yuk Kwong-Yung说。

总的来说,这些发现强调了一种癌症特异性的生存机制,可以有针对性地利用它来增强肿瘤细胞对基因毒性癌症治疗的脆弱性。事实上,这项研究还表明,实验性阻断CAD功能使肿瘤细胞(而非正常健康细胞)对辐射更敏感,从而表明这一新知识可以如何用于改善未来的放疗结果。



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