美国旧金山和中国苏州2022年3月29日（美通社）-- 信达生物制药集团(香港联交所股票代码：01801)，一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病的创新药物的生物制药公司，今日宣布其自主研发的重组靶向紧密蛋白连接蛋白18.2(Claudin18.2，CLDN18.2)和分化抗原簇3(CD3)的双特异性抗体(研发代号：IBI389)在治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验中完成首例患者给药。
该研究(NCT05164458)是评估IBI389治疗晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性和有效性的开放、多中心1a/1b期研究，主要目的是评价IBI389单药或联合治疗在治疗晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
靶向CD3双特异性抗体(CD3-BsAbs)或T细胞衔接抗体(T Cell Engager，TCE)是近年来癌症免疫治疗领域新兴的治疗方式。TCE通过同时结合肿瘤细胞上表达的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)和T细胞上的CD3，将T细胞重定向到肿瘤细胞，诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。与传统的免疫疗法不同，CD3-BsAbs通过CD3激活T细胞，无需T细胞受体(TCR)与主要组织相容性复合体(MHC)—肽段复合物的结合，也不依赖T细胞激活的共刺激信号，即可介导更强的免疫反应。IBI389具有高效率和高选择性地杀伤CLDN18.2表达的肿瘤细胞作用，增加淋巴细胞肿瘤浸润并增强肿瘤免疫应答，但同时具有较低的CRS(细胞因子释放综合征)风险。临床前结果表明，即使在CLDN18.2低表达的细胞系中，IBI389仍能与肿瘤细胞结合，表现出明显的抗肿瘤效应，有望覆盖常规CLDN18.2抗体无效的中低表达人群，进一步扩大潜在获益人群范围。
该项研究的主要研究者，四川大学华西医院腹部肿瘤科主任、肿瘤分子靶向治疗研究室主任毕锋教授指出：“近年来，CLDN18.2作为肿瘤特异性抗原成为分子生物研发领域的热门靶点，一些研究的初步疗效结果显示该靶点具有高度成药的可能性，而IBI389双抗区别于传统单抗类药物，能促进T细胞浸润肿瘤并产生杀伤作用，增强了单药的抗肿瘤效应，我们很期待IBI389在CLDN18.2表达的实体瘤患者中能获得积极结果。”
信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“IBI389是信达TCE领域的一个良好开端，通过信达国清院科学家的精心构建和筛选，临床前研究结果显示IBI389具有高效且安全可控的抗肿瘤作用，我们相信作为针对CLDN18.2一款差异化分子，IBI389将为晚期胃癌和胰腺癌患者带来确切的临床获益和相对良好的耐受性。”
IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。
Claudin蛋白是紧密连接(tight junction)复合物分子关键组分，在人体的生命活动中，紧密连接起着重要的作用。Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织表达特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达, 但在胃癌、胰腺癌、食道腺癌、结直肠腺癌等多种肿瘤中Claudin18.2却呈现高表达。这一正常组织局限性表达而肿瘤中特异性高表达的特点使Claudin18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。
全球范围内，已有多款候选疗法正在临床开发阶段，这些药物的开发类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及CAR-T细胞产品。目前尚无靶向Claudin18.2的疗法获批上市。
胃癌和胰腺癌都是严重危害人体生命健康的消化系统恶性肿瘤。最新全球癌症统计数据表明，2020年全球胃癌新发病例约108.9万，占全球癌症发病人数的5.6%，死亡人数约为76.8万人，占全球癌症死亡人数的7.7%。胰腺癌新发病例约49.5万，占全球癌症发病人数的2.6%，死亡人数约为46.6万人，占全球癌症死亡人数的4.7%。根据2019年国家癌症中心发布的全国恶性肿瘤统计数据，2015年中国胃癌发病人数约40.3万人，占总恶性肿瘤发病人数的10.26%，仅次于肺癌的20.03%，以发病率29.31/10万人列于第二;死亡人数为29.1万人，占总恶性肿瘤死亡人数的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率为21.16/10万人。2015年全国胰腺癌发病例数和死亡例数分别为9.5万和8.5万，位居恶性肿瘤发病和死亡的第10位和第6位，胰腺癌发病率与死亡率之比为1：0.89，是名副其实的“癌中之王”。尽管近年来在治疗手段上取得了进展，但耐药、复发和转移仍不可避免，晚期胃癌患者5年生存率约为5-20%，中位生存约为10个月。胰腺癌预后更差，5年生存率仅为6～8%。
