研究揭示药物二甲双胍的作用靶点及分子机制

近日，中国科学院大连化学物理研究所中科院分离分析化学重点实验室生物分子功能与机制研究组研究员朴海龙团队，与中科院院士、厦门大学教授林圣彩团队/教授邓贤明团队合作，鉴定到二甲双胍直接作用的分子靶点为PEN2(γ-secretase的亚基)，并进一步揭示了这一分子间的相互作用介导的溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，阐释了AMPK相关途径在二甲双胍所介导的降糖、延长寿命和延缓衰老等功能上的重要作用。

二甲双胍作为治疗二型糖尿病的一线药物，可降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，且被发现具有能潜在地抵抗糖尿病引起的多种癌症的效果。而其分子靶点尚不清楚，限制了二甲双胍的研究与应用。

本工作中，科研人员通过合成二甲双胍的化学探针，从细胞中“钓”出了多种可能和二甲双胍结合的蛋白，并通过后续大量的分子生物学实验，最终找到一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。进一步研究表明，PEN2是二甲双胍通过启动溶酶体途径激活AMPK，达到降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等效果的关键。

近年来，朴海龙团队与林圣彩团队围绕细胞对营养物质与能量的感知机制以及相关疾病的代谢紊乱机制等取得了系列成果，发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知(Nature、Cell Research);基于研究发现的溶酶体AMPK通路，揭示了AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控(Cell Research)，阐释了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通(Cell Metabolism)。

相关研究成果以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题，发表在《自然》(Nature)上。研究工作得到国家自然科学基金等的资助。