论文简介与结果
建立新型的癌症治疗方式是 21 世纪的一项重大的健康方面的挑战。尽管电子被广泛用于产生放射治疗的 X 射线，但它们一般不直接用于照射。医院用于生产X射线的小型医用电子直线加速器的能量范围有限，低能电子的穿透范围有限。它们只能直接用于治疗浅表肿瘤，迄今为止临床适用性有限。最近，涉及超高剂量率电离辐射(平均剂量率高于 100 Gy/s)的研究，称为 FLASH 放射治疗 (FLASH-RT)，发现了一些意想不到的潜在治疗益处，在放射肿瘤学领域引起了极大的兴奋。数据显示，与传统放射治疗相比，FLASH-RT 提供了显着的正常组织保留，而不会影响肿瘤控制。FLASH 效应似乎存在于各种电离辐射中，但考虑到电子直线加速器可以传送的高电流和由此实现的非常高的剂量率，电子的使用看起来特别有前途，而且对于相对较大的辐射场也是如此。同时，由于具有更高能量的电子可以深入患者体内，因此研究使用超高能 (50-250 MeV) 电子 (VHEE) 束进行放射治疗的想法引起了人们的兴趣，即使对于非 FLASH 剂量率也是如此。VHEE 疗法的优点是电子的深度剂量分布比 X 射线给出的准指数剂量更平坦，对组织不均匀性不如 X 射线和质子束敏感，此外，传递的电子(以及质子和其他带电粒子)可能会以 X 射线无法实现的方式聚焦和控制。VHEE 直线加速器当然比医用电子直线加速器更长且成本更高，但与质子或离子加速器相比更有利。高梯度加速的最新进展，以及基于等离子体的新型加速方案的未来前景，使非常紧凑的机器的实现成为可能。事实上，该领域可以从 CERN 在加速器方面的专业知识中获益匪浅，尤其是在 CLIC 研究中开发的高梯度电子加速方面的专业知识。CLEAR 用户设施还通过其高电流 200 MeV 电子束为实验性 VHEE 和 FLASH 研究提供了独特的机会。
CLEAR设施
CLEAR 是一个多功能的 200 MeV 电子直线加速器，后跟一个 20 m 的实验光束线，它在 CERN 中作为一个多用途的用户设施运行。基于广泛的内部和外部用户社区，CLEAR 的主要重点是 CERN 现有和未来可能的机器的通用加速器研发和组件研究。该计划涵盖了欧洲粒子物理战略确定的两个首要任务，即用于升级大型强子对撞机及其喷射器链的加速器组件的原型设计和验证，以及高梯度加速方法的研究。后者包括线性加速器的 X 波段研究以及基于等离子体的技术和太赫兹源等新概念。CLEAR 还提供用于辐射测试的光束，这项活动始于与欧洲航天局 (ESA) [8] 的合作框架内，但迅速扩展到医学应用研究。
早期实验
与曼彻斯特大学小组合作，在 CLEAR 中首次将 VHEE 用于放射治疗 (RT) 潜在用途的实验活动已于 2017 年开始，即当时新批准的设施中的第一束束后几周，并于 2018 年继续进行。最初的重点是对水体模型中剂量沉积分布的实验验证，将测量结果与理论模型进行比较，以及研究不均匀性的影响。水体模被 156 MeV 光束照射，并使用辐射敏感的 EBT-XD Gafchromic 薄膜在不同深度记录横向剂量分布。将剂量测定实验的结果与 TOPAS/GEANT4 Monte Carlo 代码的模拟结果进行比较，显示出非常好的一致性，从而对模型进行了首次验证。这些测试是在体模中重复插入不同材料和几何形状的块。这些实验证实了模拟的预测，显示了异质介入介质的 VHEE 剂量分布变化相对较小(对于密度为 0.01-2.2 g/cm3 的 2 cm 厚长方体插入物，中心平面的剂量变化小于 5~8%)，尤其是与其他放射治疗方式的预测相比(中心平面的剂量变化分别高达质子束和光子束最大剂量的 100% 和 74%)。这些发现表明，VHEE 光束有可能成为一种可靠的放射治疗模式，用于治疗肺、肠或子宫颈等高度不均匀和可移动区域的肿瘤。
聚焦VHEEs束流
单个、宽、准直的 VHEE 光束的深度剂量分布是准均匀的，这可能导致健康组织过度曝光。然而，控制患者深度剂量分布的一种潜在方法是使用磁性装置将光束聚焦并将剂量集中在肿瘤区域，同时将剂量分散到周围的健康组织中。聚焦辐射束还可用于精确瞄准肿瘤的缺氧区域，这将提高放疗的疗效。2019 年 10 月，来自斯特拉斯克莱德大学和曼彻斯特大学的两个小组在 CLEAR 中进行了独立实验，旨在对所提出的方法进行原理验证演示故意修改了 CLEAR 光束线，以便允许将水模体放置在光束线的位置，在该位置可以通过四极杆三重态实现具有一些合理可调性的强聚焦。在水模体后面安装了一个临时垃圾场(见图 1)。
不幸的是，由于束流光学的局限性，实验中在横向与纵向不太可能都获得强聚焦的效果。水模体安装在一个可移动的舞台上，以允许通过 YAG 屏幕在通道和空中光束尺寸测量之间进行多次照射。尽管如此，在不同的聚焦和束能量条件下，两组都获得了深度剂量分布形状的确认，与模拟非常吻合。特别是，斯特拉斯克莱德大学小组测量了聚焦到水体模型中的 158 MeV 和 201 MeV 电子束的深度剂量分布，并证明了 5~6 cm 深度的轴上剂量增强，验证了聚焦 VHEE 束的理论预测：将剂量集中到组织深处的一个明确定义的体积中，将递送到周围组织的剂量分布在更大的体积中。
高剂量率剂量学
为了使 VHEE、FLASH 和其他高剂量率 RT 模式直接适用于临床环境，标准剂量学协议的开发和合适探测器的表征至关重要。特别是到目前为止，FLASH 研究中的剂量测量是使用被动方法获得的，如放射变色薄膜和丙氨酸，需要辐照后处理，而临床实践需要实时剂量测定。如今，实时 RT 剂量测定的标准是基于二级标准电离室的使用。然而，尽管尚未对 VHEE 光束进行系统研究，但已经表明电离室随着剂量率的增加而表现出显着的复合效应。两个独立的在 CLEAR 中的合作进行了此类研究，使用不同类型的电离室并将它们与其他有源和无源检测器进行比较。第一项研究表明 Roos 电离室中的绝对复合因子强烈依赖于每脉冲剂量，并导致显着的校正因子以及随后的不确定性问题。提出的一种可能的解决方案是使用具有较小电极间距或圆柱形腔体形状的电离室几何形状，其中在较低电压下增加的电场强度应导致更有效的电荷收集效率和更低的复合效应。第二项研究使用位于水体模型中的高级 Markus 电离室，并使用放射变色薄膜作为对照。它还显示了腔室的重要收集效率损失(效率低至约 30%，与预期相符)以及极性效应。结果表明，如果引入额外的程序，包括饱和效应的表征和校正，则有可能在高剂量率束条件下进行可靠的电离室剂量测定。考虑到开发用于高剂量率 VHEE/FLASH-RT 剂量测定的可靠程序和设备，这两项研究为各种进一步的剂量测定研究奠定了基础。
高剂量率的生物效应
尽管 FLASH 效应的健康组织保留和肿瘤控制方面的证据现在对于低能电子和其他电离束来说是丰富的，并且临床前成功的皮肤癌患者治疗已经在CHUV-Lausanne 和临床试验即将开始，但在高能电子的情况下仍然没有直接的FLASH实验证明。CLEAR 与 CHUV-Lausanne 合作进行了实验测试，以验证高剂量率 VHEE 辐照相对于斑马鱼卵的常规缓慢剂量递送的不同效果。用 10 Gy 范围内的不同剂量以两种不同的模式(快速和缓慢剂量递送)对一批受精卵进行辐照，并在接下来的几周内将它们与对照未辐照样品进行比较。不幸的是，所提供的剂量稳定性和样品的统计特性不足以得出确切的结论，超出了证据与 FLASH 保留效应相容的程度。在对剂量输送设置和实验程序进行改进后，计划在今年晚些时候进行进一步的测试。最近，CLEAR 与曼彻斯特大学合作，首次使用 VHEE 进行质粒 DNA 照射。在干燥和水性环境中测量 DNA 损伤率，以确定 99% 的总 DNA 断裂是由间接影响引起的，这与其他已发表的质子和光子测量结果一致。没有观察到作为剂量率函数的损伤率的显着变化，表明在质粒照射的纳米尺度上不存在 FLASH 效应。这被认为是 VHEE 放射治疗临床实施的关键初始临床前步骤。
实验提升
在过去的几年中，我们对医学辐照研究也做出了一些重要的改进，例如更高和更稳定的束电荷、散射体产生的更大束、额外的诊断，并且最近开始了一个开发新操作技术的项目，以实现更快和系统化不同条件下的样品辐照。CLEAR 中最先进的剂量学测试程序遵循以下步骤：1) 手动定位和对齐(使用线性平台)。一些样品被放置在载物台上，并根据需要在光束轴上移动以进行照射。2) 辐照加速器设置。3) 辐照。4)进入实验大厅，需要辐射防护(RP)专家的介入，从光束关闭开始至少等待30分钟。5) 辐照样品的检索。6) 样品的后处理。这样的过程漫长而乏味。一次只能照射一小组样本，并且每次访问都需要一个完整的光束关闭程序。关闭和重新建立光束条件也可能导致连续照射条件的不可忽略的扰动，可能需要新的光束设置。为了在不进入大厅的情况下进行更多测试，目前正在开发远程定位系统。安装并测试了不同版本的系统。开发了第一个系统，可容纳许多 Gafchromic 薄膜并允许一次进行多次照射。然而，这样的系统仅适用于固定胶片而不适用于其他类型的样品。因此，使用意大利协会 GMEE [23] 的资助，设计了一个具有四个自由度的新机器人系统，目前正在开发中。调试中的系统图片如图 2 所示。该机器人系统基于三个线性平移台和一个由伺服电机控制的 3D 打印抓取器，并将在光束线中进行短期测试。
总结
CERN 的 CLEAR 用户设施拥有 60 - 230 MeV 范围内的高电荷电子束，为 VHEE/FLASH 放射治疗的实验研究提供了迄今为止独一无二的机会。自开始以来，与许多研究小组合作进行了一系列实验，在测量水体模中的剂量沉积分布和不均匀性的影响、光束聚焦对剂量沉积分布的影响、高剂量率剂量学和高剂量率的生物学效应方面获得了前沿结果。实验条件的一些改进已经或正在进行中，并且正在计划进一步的实验。VHEE/FLASH 活动已牢固确立为未来几年 CLEAR 实验计划的主要部分
