西班牙基隆萨洛德质子中心(Centro de Protonterapia Quironsalud)的研究人员回顾和提出了一些生物学和机械学方面的解决建议，以期能够减轻质子治疗的缺陷，用特定的方法来分配剂量的空间分布(微型束，minibeams)和时间分布(FLASH效应)，降低系统复杂性(旋转治疗)和成本(无旋转机架方法)，使质子治疗更可以造福更多的癌症患者。前三期与大家分享了《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷：(一)：质子治疗的优势与缺陷分析》、《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(二)：FLASH与微型束》、《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(三)：FLASH与微型束的剂量学问题和时间因素》，本期为大家带来机械学方法中的质子弧形治疗(PAT)。原文发表在Frontiers in Oncology杂志。
机械学：弧形和无机架质子束的优势和局限性
目前研究人员正在考虑采用质子弧形治疗(Proton arc therapy, PAT)以减少计算的复杂性和不确定性，并优化高LET在组织中的沉积。但是质子机架比光子机架要笨重和昂贵得多，因此人们对评估固定束流线和旋转患者以降低成本重新产生了兴趣。这两种方法，弧形治疗和固定束流线，都有优点和缺陷，研究人员对此进行了评估。
质子弧形治疗
在束流递送过程中旋转质子机架同光子容积旋转调强放疗(VMAT)技术非常相近，近20年有许多研究小组对此进行了详尽研究。除了首项研究使用了旋转模体以证明质子相对于电子有着更好的剂量分布特性，其他大部分研究仅限于进行患者体内或模体内的剂量学计算。这些研究都表明，质子弧形照射相对于光子来说在纵向方向上有更好的剂量分布。增加质子束流的入射角度将会提升最终的剂量分布，对于被动散射质子治疗技术来讲，这种方式能够大为降低靶区外的剂量以次级中子的剂量。
然而上述研究均未详细讨论所提议解决办法的可行性。治疗计划通常是用标准的临床治疗软件进行的(通过简单地选择任意数量的束流)。并没有考虑能量层转换时间(ELST)的影响，即防止从单个控制点不同能量层同时进行能量传递。
宾夕法尼亚大学的一个研究组曾发表过一些使用被动散射(PS)束流进行质子弧形照射的可行性研究，但是随着全球质子市场采用笔形束扫描(PBS)技术的趋势，基于被动散射束流的PAT似乎已没有新的发展空间。该研究组也对笔形束扫描PAT技术的可行性进行了研究，结果表明，只要有合适的射程选择系统，单能和双能质子弧形(即质子调强弧形治疗, PMAT)技术能够达到同2野或4野的调强质子治疗(IMPT)计划相同的靶区剂量覆盖和危及器官保护。另外，此项研究的结果显示，通过使用全弧形调强所带来的改善是有限的，研究人员强调，当前的计划设计系统可能并不能够通过简单的将IMPT计划中任意多的射野角度叠加来产生更为优化的PAT治疗计划，PAT需要特殊的治疗计划优化算法。这些算法可能需要通过自主开发或是在已有系统上额外开发。
2016年，Beaumont Health(Royal Oak, MI)发表过如何实现PAT技术的解决方案，该方案命名为SPArc，即Spot-scanning Proton Arc Therapy。SPArc是基于一项专利算法，通过优化弧形控制点和每个角度的能量层数目来实现。该算法已经应用于Raystation计划系统中，并用它进行了两例患者计划的测试，结果显示，通过增加治疗和计划时间，该方法具备提高正常组织保护的潜力。增加的时间相对于静态IMPT来说分别为2倍或10倍。该团队发表了几项研究，分析了SPArc在不同肿瘤部位可能的剂量学结果:前列腺、非小细胞肺癌、全脑照射、头颈部和左侧乳腺。其他研究团队也对左侧乳腺开展过相关研究。表1总结了这些研究中的相关数据。
表1. 已发表的比较SPArc与IMPT的剂量学研究分析
一般来说，仅仅基于治疗计划很难产生令人信服的比较两种技术优劣的证据。支持一种技术优于另一种技术的物理学或生物学原理必须绝对清楚：换句话说，这些研究必须证明SPArc技术优于IMPT不仅仅局限在那些选择的病例上，而且IMPT在使用不同的计划目标、不同的射野选择等方面之后仍不能够达到与SPArc同样的结果。而且，正如在质子治疗中面临的一个问题，计划剂量分布的改善是否会自动带来临床治疗效果的提升也是不清楚的。肿瘤控制率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP)模型可用来证明这个问题，期待相关临床试验的开展。
迄今为止，Beaumont团队发表的5项研究结果显示，SPArc技术能够减少靶区外的积分剂量，并且不会影响到整体的治疗时间。其中只有1篇文章在NTCP方面，通过比较SPArc方案和临床使用的IMPT方案清楚地证明了临床相关性，表明SPArc对心脏照射剂量的降低使主要冠状动脉事件的概率降低了23%。
PAT发展必须考虑的另一个因素是治疗计划的鲁棒性。一般来说，PAT比IMPT的鲁棒性更好，因为它将质子射程的不确定性分摊到了各个不同的角度上了。使用SPArc的剂量学研究似乎也支持这个观点：对于已报道的五个部位的所有治疗计划，SPArc计划相对于IMPT表现出了相同或更好的鲁棒性，文章采取了MD安德森癌症中心提出的计算方法，评估了相关危及器官均方根DVH的平均面积。
与PAT相关的另外一个有趣的效应是其放射生物学优化。通过增加治疗射野角度可以减少高能质子束流在靶区远端位置的剂量沉积，而这部分往往会有高LET效应，并且离重要器官较近。宾夕法尼亚大学的研究团队最近表明，PMAT计划有效地提高了靶区内的相对生物有效性(RBE)。这一发现已被体外研究所证实，其他作者在更简单的PAT应用上也有所报道。然而PAT的放射生物学效应的临床相关性尚未确定。
前面所述的PAT的潜在优势，尤其是它的SPArc应用激发了相关原型系统的发展。美国马里兰大学2018年的一项专利发表了一种机架旋转过程中递送质子束流的方法，该方法并不改变其源头出来的能量，而是使用了一种自动的能量调制装置。2019年由Beaumont团队在IBAProteus One质子治疗系统上首次实现了SPArc计划的执行，并将其命名为质子动态弧形治疗(Proton Dynamic Arc Delivery, PDAD)。交付的计划报告通过了所有质量保证测试(平整度、对称度、等中心度)，系统能够在4分钟内执行一个220度弧形的临床计划。
在SPArc(或PAT的其他任何应用)实现临床应用之前，还需进一步的工作。Beaumont团队将机器的稳定性(束流关断、连锁等)以及临床治疗流程(发展DICOM标准、集成的TPS和肿瘤信息系统、QA项目)作为需要解决的主要问题。除此之外，还应改进治疗计算的时间，因为目前的SPArc剂量计算算法(每个患者超过2小时)将阻碍其融入临床工作流程。最近在SPArc剂量优化算法方面的发展已经报道了一些进展，比如将照射时间减少50%，而最近的一项研究发现了SPArc算法的几个固有弱点，并提出了一种可将计划时间减少10倍的替代方法。
总之，虽然PAT没有其他先进技术(如FLASH或微型束)所具有的颠覆性光芒，但它确实可以对IMPT计划的质量产生积极影响(更好的剂量适形性、增加的RBE和增强的鲁棒性等)。然而，这种效应必须得到更多临床研究的支持。如果能够开发出快速准确的治疗计划算法，PAT可以改善质子治疗的流程，类比如光子放疗中的VMAT技术。虽然尚未详细研究PAT与其他新技术(如FLASH或微型束)的集成，但已有人提出用弧形治疗(以弧形穿透技术的形式)作为一种笔形束扫描质子束实现FLASH剂量率的中间解决方案。
接下来，小编将为大家带来无旋转机架方法解决质子治疗缺陷的内容，敬请期待。
参考文献：Mazal A, Vera Sanchez JA, Sanchez-Parcerisa D, et al. Biological and Mechanical Synergies to Deal With Proton Therapy Pitfalls: Minibeams, FLASH, Arcs, and Gantryless Rooms. Front Oncol. 2021;10:613669. Published 2021 Jan 21. doi:10.3389/fonc.2020.613669.
