确定针对白血病的新靶向治疗方法

骨髓吸出液显示急性髓细胞性白血病。

根据发表在《自然癌症》上的一项研究，由阿里·希拉蒂法德(Ali Shilatifard)博士，罗伯特·弗朗西斯·富希高特(Robert Francis Furchgott)教授兼生物化学和分子遗传学教授带领的西北医学科学家团队已确定了ASXL1突变与白血病发病机制有关的分子机制。

研究结果还表明，使用小分子抑制剂阻断BAP1复合物(一种ASXL1为其编码核心核蛋白的多蛋白复合物)可能是一种有希望的白血病靶向治疗方法。

该研究的主要作者，生物化学和分子遗传学助理教授陆望博士说：“这是首个可以使患有ASXL1突变的白血病患者受益的抑制剂。”

ASXL1是包括白血病在内的髓系恶性肿瘤中最常见的突变基因之一，并且与不良的临床预后相关。该基因编码一个1,084个氨基酸的核蛋白，该蛋白是BAP1复合物的核心组成部分。

但是，引起ASXL1突变进而改变BAP1活性并驱动这些疾病发展的分子机制仍在研究中。以前关于ASXL1突变在调节BAP1复杂功能中的作用的研究还不清楚。

通过开发新的抗体来识别具有癌症特异性突变的ASXL1，研究人员证明了ASXL1中的突变实际上编码功能获得性蛋白。具体而言，突变的ASXL1蛋白形成与BAP1复合物结合，增强和稳定BAP1复合物的短肽，从而激活基因表达并最终促进白血病的发展。

基于这一发现，研究小组与由Northwestern细胞与发育生物学教授，研究副总裁Milan Mrksich博士领导的研究人员合作，对30,000多种小分子候选物进行了高通量筛选，并确定了一流的小分子抑制剂，能够在体外和体内抑制BAP1的活性。

通过将抑制剂应用于ASXL1突变的异种移植模型，他们发现阻断BAP1活性降低了由于ASXL1突变而上调的基因的表达，最终抑制了肿瘤的进展。

Shilatifard说，这些发现揭示了一种用于治疗白血病和其他实体瘤的潜在治疗方法。该团队目前正在开发一种抑制性化合物，该化合物将被批准在临床环境中进行测试。

“如果BAP1活性引起癌症，而ASXL1突变是到达那里的机制，那么ASXL1突变会导致大量实体瘤和恶性肿瘤，这种抑制剂可能适用于所有这些癌症，希拉蒂法德(Shilatifard)也是辛普森·奎里表观遗传学研究所所长。