全球范围内，结直肠癌发病率在所有恶性肿瘤中位居前三位。我国直肠癌的发病率随年龄的增大而有所上升，40~80岁为相对高发年龄。其中，男性直肠癌发病率高于女性，城市地区发病率高于农村地区，而且出现了年轻化趋势。年轻一代的发病率也在不断攀升。放射治疗是直肠癌治疗的一种重要手段，而术前治疗更是具有提高直肠癌切除率、保留器官功能、提高局部控制率等优势。例如，对于T3~T4或淋巴结阳性的患者，标准治疗方法是在全直肠系膜切除之前进行长期放化疗(典型方案为50.4 Gy /28 f)或短期放疗(25 Gy/ f)。
直肠癌术前通常使用三或四个光子射野进行三维适形放射治疗(3DCRT)。但是，患者可能会发生高级别的毒性反应。回顾性数据显示，使用光子调强放疗可降低胃肠道毒性反应。然而，一项前瞻性研究显示在毒性反应方面，光子调强放疗与3DCRT相比并没有改善。近些年，质子治疗已成为直肠癌的一种潜在治疗选择，由于其独特的物理学优势，它可以尽量减少对正常组织的照射剂量和相关的毒性反应，最大限度地降低晚期毒性反应风险，并提高患者存活率。
材料和方法
研究人员选定了11例IIA~IVB期直肠癌患者作回顾性研究，患者在2018年7月到2019年8月期间接受了术前短疗程笔形束质子治疗(25 Gy/5 f)。患者在术前的连续5个工作日接受PBS-PT，并为每位患者制定了3DCRT和VMAT计划以进行剂量学对比，并在质子治疗中断时作为备选。
患者治疗体位为仰卧位，并用泡沫垫、膝垫和真空模具固定腿部，采用计算机断层扫描(CT)进行模拟定位扫描，治疗计划设计使用瓦里安Eclipse 治疗计划系统。临床靶区(CTV)包括原发肿瘤、受累淋巴结、直肠系膜和选择性的盆腔区域淋巴管，特别是骶前和髂内淋巴结。3DCRT和VMAT计划中额外增加了一个外扩5 mm生成的肿瘤靶区。CTV覆盖率要达到百分百剂量超过98%的靶区体积覆盖(V100%≧98%)。另外，危及器官的剂量要求如下：小肠：V15Gy < 300 cm3, V20 Gy <50 cm3, V25 Gy < 2 cm3;膀胱：V25 Gy < 45%;股骨头：平均剂量不大于18 Gy, V20 Gy < 64%。没有使用特定的骨髓保留限制，并且靶区覆盖率优先于危及器官限制。
PBS-PT扫描计划分别从左后斜方和右后斜方设置两个射野，两个射野的中心轴夹角为80°(如图1所示)，并且两个射野的权重相等。剂量分布计算使用Eclipse质子卷积迭代算法和蒙特卡罗验证.所有剂量都以相对生物学等效剂量Gy表示(物理剂量的1.1倍)。
图1：用于单个患者的计划比较
直肠和肠道气体被勾画出来并分配~450 HU的CT值用于计划优化。质子计划的CTV进行了0.9~1.2 cm的外扩和5%的射程不确定性设置，并使用Eclipse非线性质子优化器对CTV进行鲁棒性优化。计划不确定性参数是由等中心点处向x、y、z三个方向移动5 mm和5%的CT校准曲线误差生成。
患者在接受治疗时，膀胱处于充盈状态。日常治疗前会进行图像引导来验证摆位偏差，图像引导采用KV级正交片，并对骨盆骨性标记进行图像匹配。治疗前3个阶段，获得室内CT运行扫描进行方案验证。治疗的前三次，使用室内在轨CT(in-room CT on rails)扫描用于计划验证。
3DCRT使用6~18 MV剂量的的光子束，布置3~4个射野(横向对策野、后侧野、有无前后野)，并使用野中野技术。VMAT计划使用6 MV光子束进行360°弧形照射。
研究人员采用单因素方差分析来评估这三种治疗方式的结果差异，并使用非参数检验来评估各治疗方式之间的差异显著性。P<0.05时表明有统计学意义。
研究人员在5天疗程结束后的一次治疗随访中，采用通用不良事件标准5.0版本对患者的急性毒性进行前瞻性评估。此外，在结直肠外科团队的术前随访中，还对图表进行了回顾性分析，以评估附加的毒性反应。在最后的临床随访中对局部控制进行了回顾性评估并进行描述性的报道。
结果
表1列举了患者的基本情况，其中5例患者在接受放射治疗前接受了新辅助化疗。
表1. 患者基本特征
如表2所示，三种放射治疗方式的计划均达到了CTV剂量覆盖要求。与VMAT或3DCRT计划相比，PBS-PT计划对小肠、大肠、膀胱、髋骨和股骨头的剂量显著降低。
表2.不同治疗方式的剂量学分析对比
大部分患者(n=7)表现为1级疲劳和1级腹泻，没有发生急性2级或更高级别的皮肤、胃肠或泌尿生殖系统毒性反应。患者在完成放射治疗后中位3天接受手术治疗。术后中位随访时间为10.5个月(范围：3.4~17.8个月)，无患者发生局部控制失败。
讨论
研究表明，在直肠癌的短期术前放疗中，与3DCRT疗和VMAT相比，PBS-PT具有良好的靶区覆盖率和鲁棒性，并减少了对所有正常组织的照射剂量。研究人员表示他们研究的最终目的是为了提供更方便的治疗，同时最大限度地减少治疗期间产生的相关毒性反应。
前期已发表的相关剂量学研究表明，对直肠癌进行长期放射治疗时，质子治疗可以减少对危及器官的照射剂量。而该项研究，证明了PBS-PT在短期术前放疗中的剂量学益处，同时考虑到到较高的分次剂量和晚期治疗相关效应的潜在增加，这可能是更重要的。
近年来，人们越来越重视提供有效和符合成本效益的癌症治疗，以减轻患者和支付者的经济负担。2019年美国医疗保险和医疗补助服务中心的费用表中，5分次治疗的质子治疗的费用报销约为8,782美元，与28分次治疗的3DCRT(报销费用13,204美元)或光子调强放疗T(报销费用21,405美元)相比，成本显著降低。但是，5分次治疗的质子治疗报销费用仍然高于5分次的3DCRT(4,432美元)或光子调强放疗(5,838美元)的费用。在拟议的2020年美国医疗保险和医疗补助服务中心放射肿瘤学替代支付模式中，结直肠癌的基本报销率约为14,000美元。因此，预计美国结直肠癌患者采用短期质子治疗的概率将显著增加。
结论
研究结果表明，与3DCRT和VMAT相比，术前短期PBS-PT是可行的，并可以显著降低周围正常组织的照射剂量。仍需进行前瞻性研究来评估剂量学的优势是否能转化为临床获益，从而进一步提高直肠癌患者的治疗效果。
