2024年10月24日，国家十二部门联合发布《核技术应用产业高质量发展三年行动方案(2024-2026年)》，着重强调核技术在医学诊疗领域的应用，鼓励瞄准新药创制，并加强其医学应用推广，服务于国民健康。围绕国家核能发展规划及健康中国建设的重大战略需要，同济大学核医学研究所所长余飞教授团队 长期聚焦α核素肿瘤精准诊疗的前沿基础与技术创新研究，全面挖掘其辐射生物学治疗机制，建立了“阿尔法辐射免疫疗法”新策略，并探索可视化分子影像评价新模式，旨在实现α核素肿瘤精准治疗的巨大潜力释放。
镭-223(²²³Ra)于2013年获批成为首个可用于临床的α粒子放射性药物，其物理半衰期为11.4天，衰变发射出短射程(<100 μm)的高能α粒子(5.8 MeV)，属于高传能线密度的放射性核素(80 keV/μm)，极具临床应用潜能。然而，基于²²³Ra的放射性药物研发及其临床应用推广仍具有一定挑战：①镭作为碱土族元素，Ra²⁺在水溶液中的螯合化学反应困难，用²²³Ra标记生物载体极具挑战性;且²²³Ra衰变过程中子核素的反冲能力高，亟需载体固定²²³Ra实现肿瘤精准靶向。②²²³Ra衰变产生的能峰复杂，释放的光子数量少，传统SPECT显像困难;然而²²³Ra细胞毒性极强，可视化药物体内分布及剂量测定十分必要。
12月1日，余飞教授团队在Advanced Healthcare Materials（IF=10.0） 在线发表题为“Layered Double Hydroxides for Radium-223 Targeted Alpha Therapy with Elicitation of the Immune Response”的研究论文。该研究利用金属阳离子配位优势，构建新型α粒子放射性药物，并探索其增效免疫治疗的应用潜能;此外，创新性揭示碲锌镉(CZT)SPECT在α核素诊疗一体化领域的可行性，并探索多模态成像(SPECT/CT、荧光成像)在α核素实时动态监测的应用，助力α核素靶向治疗朝着精准化、个性化发展。
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破解²²³Ra成药难题，拓展α核素药物候选库
²²³Ra在水溶液中以二价阳离子的形式存在，可被层状双氢氧化物特殊的二价/三价阳离子层和层间阴离子结构捕获并实现有效配位;此外，LDH具备特殊微环境pH响应性，可快速消耗肿瘤微环境中的H⁺并实现核素在肿瘤微环境中的精准递送。因此，该研究创新合成具有肿瘤靶向能力的新型α粒子放射性药物²²³Ra-Mg/Al-LDH，可稳定负载²²³Ra并精准靶向肿瘤部位。进一步研究发现²²³Ra-Mg/Al-LDH可激活cGAS-STING通路，驱动抗肿瘤免疫应答;使用“²²³Ra-Mg/Al-LDH +抗PD-L1治疗”联合策略，可明显活化细胞毒性T细胞分泌，并促进M1型巨噬细胞极化，在抑制原位瘤的同时，抑制转移性肿瘤进展。
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探索多模态成像可能，助力α核素诊疗一体化
²²³Ra衰变过程中释放269 keV的特征性γ射线，可用于单光子成像。但由于其计数率低且衰变子核素复杂，传统单光子成像技术的灵敏度及空间分辨率不足，导致成像效果不佳。碲锌镉探测器作为近年发展起来的一种性能优异的室温半导体材料，具有能量分辨率高、本征探测效率高、可在常温下使用等优点，是未来光探测技术发展的方向之一。该研究利用CZT-SPECT/CT进行²²³Ra-Mg/Al-LDH在小鼠肿瘤模型中的多时间点动态单光子成像，并通过药物标记cy7进行小动物活体荧光成像，实现α粒子放射性药物的多模态在体“可视化”，助力α核素诊疗一体化，解锁其在更多治疗领域内的应用潜力。
该研究构建了基于α核素²²³Ra的新型放射性药物，并探索了“碲锌镉单光子成像+荧光成像”的多模态α核素可视化分子影像评价模式，奠定了α核素精准治疗的基础，为α核素诊疗一体化的临床应用推广提供了新思路。
