-在临床前模型中,MEK抑制剂cobimetinib与177Lu-rhPSMA-10.1放射配体疗法的联合用药显示出比单一用药更好的治疗效果
-2024年AACR年会上发表的研究补充了公司正在进行的177Lu-rhPSMA-10.1用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌男性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验
Bracco公司的Blue Earth Diagnostics是创新PET放射性药物开发和商业化领域公认的领导者,近日宣布了一系列临床前分析的结果,这些分析旨在确定已知抗癌药物与177Lu-rhPSMA-10.1放射性配体治疗的联合用药,以及治疗前列腺癌的领先新药物组合的临床前疗效分析。系统的体外筛选的结果表明,MEK抑制剂cobimetinib是具有与177Lu-rhPSMA-10.1协同联合治疗的主要候选药物,临床前疗效分析显示,与未经治疗的对照组和单独给药相比,该药物组合的治疗效果增强。这些数据在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国癌症研究协会(AACR)2024年会上的海报演示中做了展示。177Lu-rhPSMA-10.1是一种研究性放射性混合(rh)前列腺特异性膜抗原靶向治疗性放射性药物,是Blue Earth Therapeutics公司肿瘤学开发项目中下一代治疗性放射性药物的主要候选药物。
Blue Earth Therapeutics首席执行官David E. Gauden, D.Phil.表示:“靶向PSMA的放射配体疗法已被证明是治疗男性前列腺癌的有效疗法,我们很高兴在著名的AACR 2024年会上与科学界分享我们在177Lu-rhPSMA-10.1药物组合的研究中获得的这些有希望的临床前结果。联合疗法越来越受到医学界的关注,因为我们知道肿瘤是有异质性的,并且一些前列腺癌细胞不表达PSMA。重要的是,这些联合治疗需要避免加倍的毒性。在AACR年会上发表的这项临床前研究的结果显示,177Lu-rhPSMA-10.1和MEK抑制剂之间具有协同治疗效果。这可能是由于在DNA损伤反应过程中MEK-MAPK通路的抑制,导致癌细胞对177Lu-rh PSMA-10-1的放射增敏作用。我们正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT05413850)正在评估177Lu-rhPSMA-10.1放射性配体疗法作为一种单一用药,治疗转移性去势耐受性前列腺癌症男性的效果,我们可能会在未来的临床中评估这种联合用药组合。”
关于研究
在22Rv1细胞的克隆存活试验中,仅使用受试药物,在浓度<20µM的范围内筛选了150多种美国食品药品监督管理局(FDA)批准的抗癌药物,以确定IC50。然后将结果与10天后药物加15MBq/mL 177Lu-rhPSMA-10.1(2小时孵育)进行比较。然后选择5个候选先导药物进行聚焦筛选,确定177Lu-rhPSMA-10.1(0-25MBq/mL)对药物半抑制浓度的影响。使用零交互效力(ZIP)参考模型和多维组合协同(MuSyc)平台确定协同得分。然后在22Rv1前列腺肿瘤异种移植模型中评估177Lu-rhPSMA-10.1(单次30 MBq iv剂量)加cobimetinib(每天口服0.25mg,持续21天)的治疗效果,并与单剂(每组n=8,加上未经治疗的对照组)进行比较。每周测量肿瘤体积2次,持续69天。进行双向ANOVA和Tukey多重比较检验(分析数据,直到每组n=3)和Kaplan-Meier对数秩生存分析。
研究结果
体外筛选确定MEK抑制剂cobimetinib是较宽浓度范围内与177Lu-rhPSMA-10.1协同组合的主要候选药物,ZIP协同作用得分为13.25%(95% CI±2.17),MuSyc分析结果良好。与未经治疗的对照组(从第13-30天开始;p<0.01)和单独使用177Lu-rhPSMA-10.1(从第17-30天开始,p<0.001)相比,177Lu-rh-PSMA-10.1+ cobimetinib MEK抑制剂组合在体内显著抑制肿瘤生长。与未治疗组(23天;p=0.001)和单独使用177Lu-rhPSMA-10.1治疗组(36天;p=0.002)相比,联合治疗组的中位生存期(49天)显著延长。
2024年4月7日,Blue Earth Group的Caroline Foxton博士在2024年AACR年会上发表了一篇题为“评估177Lu-rhPSMA-10.1联合用药协同治疗前列腺癌: 体外筛选和体内概念验证研究的结果”的海报演讲。
关于radiohybrid前列腺特异性膜抗原(rhPSMA)
rhPSMA化合物被称为radiohybrid (“rh”),因为每个分子具有三个不同的结构域。第一种由前列腺特异性膜抗原靶向受体配体组成,该配体附着在前列腺癌细胞上并被其内化,它附着在两个标记部分上,这些标记部分可以用诊断同位素(如用于PET成像的18F或68Ga)进行放射性标记,或者用治疗同位素(如177Lu或225Ac)进行放射配体治疗,这种方法提供了创造真正治疗技术的潜力。它们可能在未来的患者管理中发挥重要作用,并为患有癌症的男性提供精准医疗的潜力。radiohybrid技术和rhPSMA起源于德国慕尼黑工业大学。Blue Earth Diagnostics于2018年从Scintomics GmbH获得了rhPSMA诊断成像技术的全球独家权利,于2020年获得了治疗权利,并将治疗应用转授权给其姊妹公司Blue Earth Therapeutics。Blue Earth Diagnostics用于前列腺癌的radiohybrid PET诊断成像产品,于2023年获得FDA批准。Blue Earth Therapeutics和Blue Earth Diagnostics密切合作开发177Lu-rhPSMA-10.1。目前,Blue Earth Therapeutics的rhPSMA化合物尚未获得监管部门的批准。