线粒体自噬(Mitophagy)是一种选择性清除受损线粒体的特异性自噬现象。放射治疗诱导线粒体损伤，扰乱线粒体功能，导致有缺陷的细胞器逐渐积累，适度的线粒体自噬能够促进细胞稳态，但过度的自噬反而会加速诱导细胞走向死亡。蛋白质二硫键异构酶(PDI)是一种介导二硫键形成的内质网(ER)酶，在癌症的发生发展及治疗过程中具有重要作用，PDI在肿瘤组织中的高表达通常伴随着肿瘤病理等级的增加。研究团队之前的研究发现，PDI可以通过诱导线粒体功能障碍介导细胞凋亡信号。该研究在前期研究基础上进一步发现，PDI可通过调节线粒体自噬信号抑制放疗诱导的细胞死亡。
该研究中，通过临床肿瘤样本病理学分析及生物信息学分析，研究人员发现PDI在结直肠癌(CRC)等肿瘤中的高表达显著增加癌症患者的转移风险和不良预后。机制上发现辐射诱导内质网应激(ERS)后，PDI和GRP78的结合增强，进而抑制GRP78降解AKT，并最终激活mTOR通路以抑制自噬启动。通过进一步研究发现，PDI可以直接与线粒体自噬受体PHB2相互作用，从而竞争性地阻断LC3Ⅱ与PHB2的结合，抑制线粒体自噬信号传导。以上结果表明PDI可以通过调节线粒体自噬来降低放疗敏感性，明确了PDI在辐射诱导的细胞自噬中的新功能。该工作为理解线粒体靶调控肿瘤放疗敏感性提供新见解，并为使用PDI抑制剂应用于临床肿瘤放疗提供了基本原理。
相关研究工作得到了国家自然科学基金、合肥研究院院长基金、安徽省重点研发计划等项目的资助和支持。
PDI调节细胞自噬作用的示意图
