热点关注:  
放射性同位素 粒子加速器 辐照杀菌 无损检测 高新核材 辐射成像 放射诊疗 辐射育种 食品辐照保鲜 废水辐照 X射线 中广核技 中国同辐

探索神经退行性疾病的新治疗靶点和生物标志物

2022-10-26 14:35     来源:AZO     PET/CT放射诊疗靶向治疗

中国生物美国公司在这次采访中,Shebna Massey 博士讨论了阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病。她还讨论和探索了这些疾病的新治疗靶点和生物标志物。

对神经退行性疾病的病因和发病机制了解多少?预期寿命的延长导致无声进行的神经退行性疾病在世界范围内变得更加突出。

遗传畸变、环境因素和年龄的综合影响主要归因于阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷顿病 (HD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 等神经退行性疾病的发作。

神经元的进行性丧失、神经胶质细胞的功能障碍以及大脑和脊髓中突触连接的破坏是这些疾病的病理特征。

一些新的改变范式的病因学观点提出,心血管疾病是影响认知功能的各种蛋白质的稳态破坏的基础。

还有一些研究强调了肠脑轴的免疫调节功能。需要一种综合和创新的方法将这些观点纳入神经退行性疾病的传统和经典病因学观点和研究中。

图片来源:Kateryna Kon/Shutterstock.com

神经退行性疾病的常见治疗靶点是什么?他们处于什么发展阶段?神经退行性疾病是根据异常符合的有毒蛋白质的关联来确定的,例如 tau 蛋白病、α-突触核蛋白病、TDP-43 蛋白病和 FUS/FET 蛋白病,其中相关蛋白是 Tau、α-突触核蛋白、TDP-43 和 FUS /FET,分别。

这些异常蛋白质的聚集导致形成导致神经退行性变的缠结和斑块。与神经退行性疾病相关的最流行的蛋白质之一是β-淀粉样蛋白,在阿尔茨海默病中经常被检测为与 Tau 共同积累的蛋白质。

淀粉样蛋白和 Tau 蛋白已通过研究确定为治疗靶点。对于大多数这些靶点,免疫疗法是药物开发阶段最先进的方法,但疫苗和人源化抗体也以疾病相关蛋白为靶点。

针对 Tau 蛋白的实验性阿尔茨海默病药物今年已进入临床试验阶段。他们将在未来十年的显性遗传阿尔茨海默病网络试验单元 (DIAN-TU) 试验下进行研究。针对淀粉样蛋白的有前途的抗体 gantenerumab 在同一项目下的 2/3 期临床试验中也取得了成功。

淀粉样斑块与几种神经退行性疾病有关,这意味着成功的治疗为治愈类似疾病提供了希望。

许多针对阿尔茨海默病 (AD) 中的淀粉样蛋白-β (Aβ) 的药物未能证明临床疗效。这是否表明需要发现新的靶点?目前这方面的进展如何?淀粉样蛋白斑在 1800 年代首次在痴呆患者中被报道。从那时起,促进这些斑块形成的淀粉样蛋白-β (Aβ) 蛋白已被研究并观察为许多神经退行性疾病,特别是 AD 发病机制中的关键步骤。

然而,大多数针对 Aβ 的治疗在临床上并未取得成功。这引发了这样一种想法,即这些聚集事件可能先于,更重要的是,由调节这种蛋白质的其他重要事件主导。

最近发表在《自然神经科学》上的一项研究挑战了传统上公认的导致斑块形成的事件序列,其中 Aβ 被认为会引发神经退行性变的多米诺骨牌效应。

相反,这项研究将自噬功能障碍与淀粉样斑块的形成联系起来,并从五种不同的小鼠模型中获得了强有力的体内证据。这将需要进一步调查以确定一个关键目标,以验证并扩展到临床研究。

与 Aβ 的共聚集也使 Tau 成为首选的治疗靶点。将 Tau 作为正电子发射断层扫描 (PET) 中抗体或放射性示踪剂的靶标的临床试验使其成为强有力的替代候选者。在所有针对 AD 的临床试验中,40% 以 Aβ 为中心,18% 以 Tau 为中心。

一些小分子抑制剂正在针对神经保护、神经炎症、生长因子以及神经代谢和心血管通路的靶点进行测试,包括 IL-6、IFNGR1、p75NTR、APOE、GSK3β、ADRA2B 和 CSF 因子等分子。

哪些模型、工具和研究策略用于神经退行性疾病的药物靶点发现?传统的药物发现方法将受影响的个体与对照组进行比较,以确定症状、生理和遗传差异,从而确定疾病状态。

新方法侧重于从基因和解剖学上评估来自同一个体的脆弱和抗性神经元群体,以发现生理和基因独特性,使一个区域容易患病,而另一个区域不受发病机制的影响。

目前的研究比较全面;它们不是只研究一个疾病阶段,而是旨在概括疾病前和疾病后的起始阶段和疾病进展。

采用了更多的高通量方法,包括总基因表达分析和基因组规模的 RNA 分析。

计算机模型和实验策略被用于药物靶点发现,以节省对下一代测序和大规模神经成像分析生成的大型数据集进行实验的时间和成本。

它们与分子对接相结合,在体内转移和测试各种分子-药物组合之前,预测分子构象并优化大型化合物库的药物-靶点相互作用。

这些策略有望填补神经退行性疾病有效药物的设计、生产和测试之间的巨大差距。

生物标志物和神经退行性疾病的监测有哪些进展?早期诊断对于提供精心设计和合适的治疗计划以防止疾病进展至关重要。目前神经退行性疾病的生物标志物主要是淀粉样蛋白-β斑块和Tau缠结,在磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)中检测到。

图片来源:Chennapong/Shutterstock.com

这些标志物有效地改善了阿尔茨海默病的诊断和治疗结果。然而,最有希望的生物标志物,如 TREM2、α-突触核蛋白和 SV2A,在临床试验中未能表现出足够的特异性和敏感性,仍在研究中。

泛素水平也被提议作为监测疾病进展的生物标志物,以及神经丝光、FYN 和 BACE1。

在大流行期间,在建立基于血液的生物标志物方面取得了一些重大进展。这些血液测试可以检测血液中 AD 特异性 磷酸化形式的 Tau。

这些生物标志物可在疾病早期检测到,这意味着它们有可能成为良好的诊断和预防疾病进展。

就神经退行性疾病中新型生物标志物的发现和实施而言,未来会是什么样子?最近,神经炎症和神经血管分子作为潜在生物标志物的检查稳步增加。一些提议的生物标志物和药物靶标是 TREM2、GFAP、MCP-1、MAPK1、VEGFR1 和 FGFR1。

预计靶向这些分子可以减少神经炎症,改善血脑屏障功能,并防止神经退行性变。

随着对神经退行性疾病发病机制的日益了解,治疗策略发生了转变,以增强细胞的神经保护机制。BDNF、NGF 和 GDNF 等生长因子帮助神经元存活、维持和再生,使其成为治疗神经退行性疾病的潜在疗法。

GDNF(治疗帕金森病)、NGF(治疗阿尔茨海默病)和 BDNF(治疗 AD 和 PD)的临床研究正在进行中。此外,在神经影像学和神经退行性疾病的治疗方面,非侵入性细胞状态特异性新型 PET 配体具有巨大潜力。

义翘神州通过提供优质的重组蛋白、抗体、ELISA 试剂盒、基因产品和 CRO 服务,帮助科学家推动神经退行性疾病的研究。

关于梅西博士

Massey 博士在休斯顿市中心大学获得本科学位,并获得博士学位。在贝勒医学院的综合分子和生物医学科学。她的论文工作重点是在乳腺癌转移中建立药物靶向的转录后调控计划。她目前在休斯顿的义大利生物美国公司担任副产品经理。她对药物发现和癌症免疫疗法的科学进展感兴趣。关于义翘神州

义翘神州是一家国际化试剂供应商和服务商。该公司专门从事重组蛋白生产和抗体开发。义翘神州的所有产品都是自主研发和生产的,包括重组蛋白、抗体和cDNA克隆。义翘神州是研究人员的一站式技术服务商店,提供他们取得进步所需的先进技术平台。此外,义翘神州还为数百种单克隆抗体候选药物提供制药公司和生物技术公司的临床前生产技术服务。

义翘神州的核心业务

义翘神州致力于提供高品质的重组蛋白和抗体试剂,成为全球生命科学研究人员的一站式技术服务商。我们所有的产品都是独立开发和生产的。此外,我们还为数百种单克隆抗体候选药物提供制药公司和生物技术公司的临床前生产技术服务。我们的产品质量控制指标满足临床使用样品的严格要求。我们只需要几周时间就可以通过基因测序生产 1 到 30 克纯化的单克隆抗体。



推荐阅读

肺癌术后辅助治疗,吃靶向药好还是化疗好?

王长利表示,研究证实了术后辅助靶向治疗有效性相对较高,对肺癌的术后辅助治疗有积极影响。 2022-11-03

北京医学会核医学分会辐射防护学组2022年度第三次学术活动圆满举办

北京医学会核医学分会辐射防护学组2022年度第三次学术活动于2022年11月1日下午13:30-15:30以线上直播的形式成功举行。 2022-11-02

Telix与UniQuest合作开发放射性标记免疫靶向肽

“我们很高兴与Craik教授和他的实验室合作,并将我们在放射性药物方面的专业知识应用于进一步推进这项最早在UQ开发的令人兴奋的新技术。 2022-11-02

放疗影像配准模型研究取得进展

放射治疗是利用射线对肿瘤细胞进行定点清除的技术,是癌症治疗的重要技术手段。为了实现最大化照射肿瘤病灶同时保护周围组织和器官,基于多模态影像【计算机断层成像(CT),磁共振(MRI),超声(US)以及锥形束CT(CBCT)】等引导的放疗技术受到了极大关注。 2022-11-02

计算机断层扫描系统的趋势和新技术

光子计数 CT 技术极大地提高了图像质量,改善了组织特征,并减少了所需的造影剂和辐射剂量。光子计数还对不同 kV 能量检测到的光子进行分类,使所有扫描都具有固有的光谱 CT 扫描。 2022-11-02

阅读排行榜