研究人员基于PET扫描开发了一个统计模型,以计算在之前18个月的II期临床试验中对多纳单抗反应良好的患者的潜在临床结果。
“淀粉样斑块水平随时间变化的暴露-反应模型表明,斑块重新累积可能需要3.9年,”通讯作者约翰·西姆斯博士写道,他是礼来公司的高级医疗主任。
此外,研究人员指出,试验中显示的患者淀粉样斑块的早期清除与tau积聚的减缓有关,tau积聚由淀粉样斑块触发,被认为是阿尔茨海默病痴呆症的主要原因。
淀粉样沉积和tau蛋白神经纤维缠结是阿尔茨海默病的两个主要病理特征。这些蛋白质的积累是一个持续的过程,在症状出现前几十年就开始了。
Donanemab是一种单克隆抗体,旨在结合已经形成斑块的β淀粉样蛋白。然后,该药物刺激免疫系统攻击这些斑块沉积物,并将其从大脑中清除。
2021 1月,Eli Lilly公司公布了其Trailbrazer-ALZ II期临床试验的结果,以测试多纳昔布的疗效和安全性。据作者称,与安慰剂组相比,大多数接受药物治疗的患者在24周时淀粉样斑块显著减少。
第二阶段试验的主要焦点是使用“百分位数(CL)量表”,这是一种以可测量单位标准化淀粉样PET扫描结果的方法,分数为100表示“典型”阿尔茨海默病。作者写道,在试验中,患者被认为是完全清楚的,淀粉样斑块水平为24.1 CL,一些患者在24周时达到小于11 CL。
代表性淀粉样蛋白和tau PET扫描显示安慰剂和多纳单抗治疗76周后的变化。使用相对于小脑灰质作为参照的阿尔茨海默病特征加权新皮质SUVR(标准化摄取值比率)来测量Tau水平。图片由JAMA Neurology提供。
在本研究中,该小组开发了一个暴露反应模型,该模型纳入了试验参与者的所有可用纵向药代动力学和PET数据。作者写道,根据模型预测,在第24周淀粉样蛋白负荷达到11 CL或更少,然后停止淀粉样蛋白治疗的患者,淀粉样蛋白从11 CL重新累积到24.1 CL阈值的中位时间可能为3.9年。
此外,根据研究结果,对72周后获得的有应答患者的Flortucipir F-18 PET扫描的分析显示,与安慰剂相比,总体tau水平在统计学上显著降低了34%。
作者写道:“这种进展减少加强了淀粉样蛋白介导的tau病变的假设,并对抗淀粉样蛋白治疗具有重要意义,因为之前已经证明,大脑tau病变量预测随后的认知下降。”。
研究人员指出了局限性,即这些结果来自于探索性的、事后分析,这些分析带有偏见的风险,需要谨慎解释。然而,他们补充说,新的试验和计划的分析将能够确定这些结果是否可靠。
最终,该研究的“简约解释”是,淀粉样斑块的早期减少减少了淀粉样斑块驱动下游tau病理的时间,从而可能阻止疾病进展,作者写道。
“这些结果强调了淀粉样斑块在阿尔茨海默病中的重要性,以及了解淀粉样状态对治疗决策的重要性,”西姆斯和同事总结道。