《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——肿瘤核医学研究进展篇

概述

肿瘤核医学是利用放射性核素或其标记化合物通过核素衰变所发出的射线进行肿瘤诊断和治疗的专门学科，包括肿瘤的核素诊断和核素内照射治疗两大类，是临床核医学的重要组成部分。

精准诊断和疗效评价是肿瘤精准治疗的有机组成部分，不仅要明确肿瘤的形态大小、肿瘤的分期，还要明确肿瘤细胞的生物学特征;不仅要了解药物在人体的大体分布，还要明确药物在患者不同病灶之间及不同组织器官的分布特征，从而反映病灶的代谢异质性、抗原及受体分布异质性及疗效反映异质性。基于同位素示踪技术的核医学可以利用分子影像探针来观察机体组织细胞中关键分子(如代谢酶、受体或转运体、抗原等)的分布和代谢变化，为肿瘤的精准诊治和预后判断提供依据。今年的进展多集中新的显像设备或放射性药物在淋巴瘤、前列腺癌、神经内分泌肿瘤、胃肠道肿瘤等诊疗应用方面，采用不同的分子影像探针如 18F-FDG 、PSMA 、FAPI 等通过显像设备获得分子影像信息，用于指导肿瘤的精准诊疗。

肿瘤核素内照射治疗是肿瘤核医学的另一关键支点，特别是随着肿瘤核素诊疗一体化的推进，将进一步推动肿瘤精准治疗的发展。除临床普遍开展的分化型甲状腺癌的131I内照射治疗、131I-MIBG( Azedra )治疗嗜铬细胞瘤外，近年来快速发展的靶向内照射治疗，如177Lu- PSMA 治疗前列腺癌、177Lu- DOTATATE 治疗神经内分泌瘤、90Y-CD20单抗( Zevealin )治疗惰性复发难治性 B 细胞淋巴瘤等。另外放射性核素的近距离内照射治疗也在飞速发展，如：125I、90Y放射性粒子或微球等治疗前列腺癌、胰腺癌、肝癌等。核医学的肿瘤诊疗一体化将肿瘤精准诊疗上升一个新高度。

1. PSMA PET显像提高前列腺癌精准诊疗水平

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞中特异性高表达。18F/68Ga-PSMA PET/CT和PET/MR是一种基于PSMA靶点的示踪技术，对前列腺癌原发病灶有较高的诊断效能。前列腺穿刺活检病理是诊断前列腺癌的金标准，利用PSMA PET显像具有较高敏感性和特异性的特点，将PSMA PET/CT或PET/MR与超声(PET/CT-US或PET/MR-US)融合技术用于指导阳性病灶的靶向穿刺活检[1]，可提高前列腺癌的阳性诊断率，降低穿刺术后并发症。

在N分期方面，中至高风险的前列腺癌患者，8F/68Ga-PSMA PET/CT、PET/MR对淋巴结转移的诊断效能优于传统的形态学方法[2]。

生化复发是前列腺癌患者诊疗中的一项挑战，国内前瞻性队列研究证实68Ga-PSMA-11对前列腺癌生化复发病灶的检出效能[3]，更大范围的前瞻性国际多中心的研究同样证实这一结论，PSMA PET/CT显像结果使超过半数患者的治疗方案得到调整[4]，为临床治疗决策提供依据。

2. FAPI PET显像提高多种肿瘤诊断灵敏性

肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是上皮癌细胞周围间质的主要成分，成纤维激活蛋白(FAP)是CAFs的标志性蛋白，在多种肿瘤中呈高表达，而在正常组织中几乎不表达[5]。研究证实68Ga-FAPI(成纤维激活蛋白抑制剂)在以肉瘤为代表的多种实体肿瘤呈现高代谢的特征，为肿瘤的无创性诊断、分期和核素靶向内照射治疗提供了新方法。肿瘤68Ga/18F-FAPI PET显像在一定程度上弥补了18F-FDG PET显像的短板。如18F-FDG PET/CT显像在肝脏肿瘤的检出方面灵敏度较低，而68Ga-FAPI PET/CT显像能有效检出肝癌原发和转移病灶，灵敏度较高，其诊断效能显著优于18F-FDG PET/CT显像[6]。

另有研究比较腹膜转移癌患者18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT显像中放射性示踪剂摄取、腹膜转移癌指数(PCI)以及两种示踪剂对转移癌的诊断效能，结果表明68Ga-FAPI PET/CT对多种恶性肿瘤腹膜转移癌的诊断效能优于18F-FDG显像，可显示更为准确的肿瘤累及范围，从而得出更精准的PCI评分[7]。

与68Ga-FAPI-04比较，18F-NOTA-FAPI在主要脏器中有更低的摄取，使得在全身各系统肿瘤中应用具有广阔的临床应用前景[8]。

3. 68Ga/18F-SSA和18F-FDG PET联合显像用于神经内分泌肿瘤精准诊疗

神经内分泌肿瘤(NET)部分NEN细胞分化差，增殖能力强，葡萄糖代谢水平高[9]，部分分化好的细胞表面生长抑素受体(SSTR)高表达;放射性核素标记生长抑素类似物(SSA)和18F-FDG PET联合显像可从受体表达及糖代谢方面综合评估NET的生物学特性[10]。

由于NET存在显著异质性，同一患者不同部位的病灶以及同一病灶的不同区域均可能存在不同分化特征的NET细胞，对68Ga-SSA与18F-FDG摄取存在明显差异。分化良好的G1、G2级NET多表现为68Ga-SSA摄取高而18F-FDG摄取相对较低;G3级NET与NEC则多表现为18F-FDG摄取高而68Ga-SSA摄取相对较低 [11,12]。联合显像可以对活检穿刺部位做出指导，获得更准确的病理学信息[13]。此外，联合显像可更全面对NEN患者的肿瘤负荷做出评估，进行准确分期，全面评估肿瘤受体表达及糖代谢水平，为个体化系统治疗策略的制定提供依据，尤其可筛选出适合肽受体放射性核素治疗(PRRT)的患者。PRRT前后进行联合显像，特别是治疗后68Ga-SSA显像提示疾病进展的患者，18F-FDG显像能为临床决策提供有效的补充信息[14]。

18F-SSA初步临床研究已证实，18F-SSA在大多数NET患者中呈高代谢的特点，具有重要的价值，为后续的系统性研究奠定基础[15,16]。

4. PET/MR显像技术在肿瘤诊疗中临床价值

PET/MR是一种新型的多模态影像系统，实现两种不同设备在相同空间内对各自数据的同时采集，将MRI系统的软组织高分辨率和多参数多功能成像特性与PET系统的高灵敏度以及数据半定量化特性相结合。PET/MR在多种肿瘤性疾病，尤其是在肝脏、胰腺、盆腔及头颈部肿瘤的诊疗过程中发挥着不可替代的作用。

一项对肝内胆管癌(ICC)患者的回顾性临床研究证实，相较于CT、MR和PET/CT，18F-FDG PET/MR对ICC局部和远处转移病灶的评估更为准确，改变了近1/3患者的治疗计划[17]。对胰腺导管腺癌患者的回顾性分析也佐证这一观点，PET/MR显像对患者治疗方案的管理有着重大影响[18]。有研究证实，在直肠癌临床分期中，PET/MR在评估肿瘤大小、确定N分期和外括约肌受累方面优于MR，可对直肠癌局部受累范围进行更精确的评估，尤其是对于可能有外括约肌受累的低位直肠癌而言，PET/MR可能会提供更为准确的肿瘤分期[19]。此外，随着多种显像药如11C-MET、18F-FET、18F-PSMA、18F/68Ga-FAPI等的应用，PET/MR的MR多种成像序列和PET代谢信息融合，使PET/MR在脑肿瘤的诊断和疗效评价中的价值进一步得到提高[20]。

5. 18F-FDG PET推动淋巴瘤的精准诊疗

淋巴瘤是中国发病率增速最快的肿瘤之一，其死亡率位居我国恶性肿瘤病死率的前十位[21]。早在2014年恶性淋巴瘤影像工作组国际会议发表的共识中，18F-FDG PET/CT已成为淋巴瘤分期及疗效评价的推荐方法[22]。

淋巴瘤患者初治方案的确定依据淋巴瘤的组织学亚型、治疗前是否伴有危险因素以及准确的疾病分期等。18F-FDG PET/CT显像在淋巴瘤的初始分期中显示出很高的诊断灵敏度及特异性，对于CT上无或有轻微解剖异常的淋巴瘤累及(如正常大小淋巴结、骨髓、脾脏及胃肠道受累等)的检出，PET/CT具有明显的优势[23]。18F-FDG PET/CT显像在淋巴瘤的再分期中亦有明确优势。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(2020年第2版)指出，霍奇金淋巴瘤化疗2个周期后PET/CT检查具有更好的再分期以及预测无进展生存和总生存的价值[24]。18F-FDG PET/CT 显像是淋巴瘤，尤其是霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗结束后疗效评估的重要工具，可通过葡萄糖代谢的差异鉴别残存肿块为纤维化病变或为有活性的肿瘤组织[25,26]。特别是在免疫检查点抑制剂治疗后，18F-FDG PET/CT检查可较常规影像学检查常规影像学检查更早、更敏感地监测到肿瘤的治疗反应，更敏感地检出免疫相关不良事件，炎症反应导致的葡萄糖高代谢还可以帮助精准定位的发生部位[27]。

6.超低剂量PET/CT显像降低辐射剂量

PET/CT已成为恶性肿瘤精准诊疗的有机组成部分，而患者所接受的辐射剂量一直是患者和家属担心和关注的重点，尤其是儿童及青少年患者。如何在降低示踪剂注射剂量的同时保证PET显像图像质量一直是核医学的前沿探索方向之一。中国联影公司生产的2米长PET/CT(uEXPLORER)具有超长轴距、超高灵敏度和分辨率，为示踪剂剂量降低提供了技术支撑。中山大学肿瘤医院核医学科团队对儿童低剂量uEXPLORER PET/CT显像应用方面进行了探索，认为示踪剂注射剂量降低至目前常规剂量1/10的情况下，采用uEXPLORER PET/CT成像，仍可保证患者的图像质量并满足临床诊断的需求[28]。复旦大学附属中山医院核医学科团队研究回顾性分析了56例原发性肺癌患者在治疗前进行的半剂量(1.85 MBq/kg)18F-FDG Total-body PET/CT显像资料及28例术前肺癌患者全剂量(3.70 MBq/kg)常规PET/CT显像资料。半剂量组的PET采集时间是15分钟，数据切割为4分钟和2分钟时间组，这些图像数据分别标记为G15，G4和G2。结果发现半剂量组G2 PET图像质量和肝脏信噪比均明显高于全剂量组，以G15作为参考，所有的病灶(100%)均可以在G2和G4检测出来[29]。

在结直肠癌方面，复旦大学附属中山医院核医学科团队研究分析了62例18F-FDG Total-body PET超低剂量(0.37MBq/kg，传统剂量的1/10)显像的结直肠癌患者的数据，结果发现无论是原发灶还是转移灶，超低剂量PET/CT均可全部检出[30]。这些研究实现了显著降低注射剂量和提升病灶检出率的双赢。

7. FAPI PET显像提高胃癌诊断分期准确性

由于部分病理类型的胃癌，如低分化腺癌、印戒细胞癌等18F-FDG摄取水平较低、且胃壁的生理摄取、胃炎、胃溃疡可能导致假阳性结果，18F-FDG PET/CT显像在胃癌的应用价值有限。成纤维细胞活化蛋白(FAP)在多种肿瘤的癌症相关成纤维细胞(CAF) 中过度表达，在正常组织器官表达水平低。放射性核素标记FAP抑制剂(FAPI)可以特异性靶向并结合FAP，用于探测多种高表达FAP的肿瘤，成为很有潜力的新型肿瘤显像剂。国内有研究团队纳入了20名病理证实的胃癌患者(14名初诊，6名复发)，每名患者均行68Ga-FAPI PET/MR和18F-FDG PET/CT显像，并对二种结果进行了对比分析。该研究建立的视觉评分系统和定量分析结果均显示68Ga-FAPI PET对胃癌原发灶和大多数转移性的检测效能明显优于18F-FDG PET。此外，多序列MR图像在肝转移、子宫和直肠转移、卵巢病变和骨转移的判读中显示了增益价值[31]。以色列研究同样证实，在胃原发灶和腹膜转移的探测方面，68Ga-FAPI PET显像显著优于18F-FDG PET显像，在胃腺癌原发灶的诊断方面，68Ga-FAPI PET显像阳性率为100%(10/10)，而18F-FDG只有50%(5/10)[32]。综上，68Ga-FAPI PET显像对胃癌原发灶和大部分转移灶的可视化优于18F-FDG PET，是一种有潜力替代18F-FDG PET的方法。

8. 223Ra治疗去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的多重获益

ALSYMPCA研究显示 223Ra可为 CRPC患者带来延迟前列腺癌患者骨相关事件的发生时间、延长总生存期、提高生活质量等多重获益[33,34]。223Ra治疗中 3级、4级不良事件发生率与安慰剂组相似甚至更低[33]。后续 3年真实世界的研究也证实223Ra的安全性[35]。一项针对亚洲人群的多中心、前瞻性、单臂、开放的Ⅲ期临床试验以安全性和总生存期为主要终点，研究结果说明223Ra治疗方案在亚洲国家CRPC患者中的有效性和安全性与ALSYPCA相似，为223Ra的治疗提供循证医学证据。

223RaCI2在国内获批上市后，于2020年12底开始使用，截止2021年，有资质开展 223Ra治疗的医院有北京大学第一医院、中山大学肿瘤防治中心、重庆市肿瘤医院等19家，分别位于北京、广州、重庆、上海、西安、郑州、天津、南京、武汉和杭州等10个城市。

9.放射性微球的肿瘤灌注治疗的新进展

上世纪九十年代，中国原子能院同位素研究所开发了90Y玻璃微球，用于肝癌植入治疗。由于玻璃微球制备工艺问题，玻璃微球的大小、玻璃微球内放射性活度的高低、放射性核素漏出难以精确控制，再加上肝胃、肝肺分流处理困难及评价手段不令人满意，因此，该项技术没有得到发展。目前，基于树脂微球制备工艺的进步，灌注治疗技术、核医学对该药物的疗效评价手段有了较大发展，树脂微球肿瘤植入治疗再次活跃起来。

2021年9月国内首例90Y树脂微球内照射治疗肝癌技术在海南省肿瘤医院成功实施。核医学科医生通过SPECT显像评估90Y树脂微球治疗可行性，并根据显像结果计算90Y注入剂量，治疗后利用 PET/CT 对治疗效果进行评，为肿瘤内照射治疗开辟了新途径。2022年3月10日获批国家医保信息业务编码标准数据库药品代码XV10AAY333B016010184036。

10.硼中子俘获治疗的新进展

硼中子俘获治疗技术是一种二元分子靶向的粒子治疗手段，将亲肿瘤的含10硼药物注入患者体内，含10硼药物迅速聚集于肿瘤细胞内，然后经热中子或超热中子照射后发生10B(n,α)7Li反应，释放出高传能线密度(LET)和射程很短的α和7Li粒子，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。具有低的氧增比，对常规射线抵抗的肿瘤也具有较高的杀伤效应;具有细胞层面的分辨率和高的杀伤效果，特别是关键器官周围的肿瘤而言，其具有先天的优势;治疗次数只有1-2次，单次剂量30-50Gy(RBE)，可以极大地激活肿瘤内在的免疫功能，从而达到最大限度地杀灭肿瘤细胞。

目前日本、芬兰、意大利、阿根廷、以色列、韩国、俄罗斯、英国等国家有类似的AB-BNCT设备投入临床应用或正在进行临床前准备，2020年3月，全球首个BNCT设备、全球首个硼药在日本获批上市，适应症为“无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌”。

2020年8月13日，中国科学院高能物理研究所宣布，该所东莞分部成功研制我国首台自主研发加速器硼中子俘获治疗(下称BNCT)实验装置，目前已启动首轮细胞实验和小动物实验，为开展临床试验做前期技术准备。中国散裂中子源工程总指挥、中国科学院院士陈和生介绍说，BNCT是目前国际最先进的癌症治疗手段之一，全球利用该技术已治疗病人超过1400例，效果良好。2021年11月23日，重庆高晋生物科技有限公司(简称高晋)宣布中国首款抗癌硼药完成中试规模制备工艺验证，预计2023年用于临床。随着治疗设备的小型化，硼中子俘获治疗将给广大肿瘤患者带来新的希望。