评估原始计划在新的摆位和解剖结构下的具体匹配情况需要成像。成像技术的选择对自适应和工作流程的不确定性有一定影响。当前，已有CT或CBCT用于质子自适应工作流程的相关研究，但是MR对软组织有更好的分辨能力，可将磁共振影像转换成CT影像进而计算光子剂量。已经发布的自适应质子放疗流程主要聚焦于自适应计划本身，CT或CBCT仅仅作为日常影像。将成像技术作为自适应放疗处理方法需假设成像时间短，精度高，由成像偏差导致的后果小。
自适应质子治疗使用CT和CBCT图像进行剂量计算的准确性有待考察。Kurz等人比较了使用不同影像方法进行头颈部和前列腺自适应质子治疗的剂量计算。计划CT与日常CBCT图像的DIR产生了vCT，并对vCT和散射校正CBCT的剂量计算进行比较。两种方法在头颈部的剂量计算和质子射程方面都取得了可接受的结果，但前列腺由膀胱解剖变化所造成的不确定性经vCT对CBCT投影进行散射校正的效果较好。Thummerer等人比较了从CBCTs创建合成CTs进行自适应质子治疗的三种方法，包括深度卷积神经网络(DCNN)、DIR以及使用像素直方图匹配的基于分析图像的校正方法。DCNN获得了更好的图像质量，DCNN和DIR图像能精确计算质子剂量。该作者还评估了使用基于磁共振的合成CT进行质子剂量计算的方法，并报告了类似的表现结果。
一般来说，计划CT和CBCT的HU分布和校准都不相同。临床上有报道称，在头颈部癌症患者中，质子剂量计算的分布存在显著的剂量差异，引入直方图匹配算法可解决。
连接影像和自适应计划的连接需要勾画。勾画出正确的轮廓是进行原始治疗计划设计中至关重要的一步。在参考的计划影像上准确地勾画轮廓通常具有挑战性，这主要是由于未知的正常组织浸润或针对靶区的一些低对比度干扰。危及器官通常有更好的组织对比(腹部除外)。自适应勾画在线自适应放疗工作流程中最具挑战性，因为自适应勾画需要人工干预或批准，而且靶区位置可能缺少高对比度。基于特定的自适应放疗工作流程，可能需要自动图像配准来正确勾画靶区及正常组织轮廓。对自适应质子放疗来说，有两种图像配准方法，计划CT和每日影像的刚性配准和形变配准。前列腺癌的在线质子放疗可使用深度学习进行自动勾画。
与成像技术本身的不确定性和误差相比，轮廓的不确定性和误差具有更高的复杂性。成像的不确定性会导致偏差，偏差会在射束路径上不断累积，形成高斯不确定性轮廓。这种高斯分布是射束路径遍历许多CT体素的结果。相比之下，根据患者图像勾画的轮廓是轮廓不确定性分布的单一样本。因为计划基于所勾画的体积，所以它们与勾画过程中所产生的误差也是一致的。目前，通过概率轮廓来解决或缓解这一问题的方法已经发表。
剂量计算方法
剂量计算要求评估原始计划质量、对每日解剖和摆位进行剂量计算以优化计划质量和提供质量控制。对于在线自适应，对每日解剖和摆位进行剂量计算的时间尤其紧迫，因为通常剂量计算需要计算每个质子微束的剂量，以优化IMPT计划。目前已有两种类型的剂量计算算法应用于日常IMPT自适应的研究。蒙特卡洛(MC)剂量计算被称作精度方面的金标准，但是该方法需要更多的计算时间;解析剂量计算(ADC)更快速但是精度低。
ADC效率高，通过将ADC应用到GPU框架上面可以增加其计算效率。这些GPU算法具备固有的多线程，计算效率非常高。已经有一些应用ADC的研究成果发表。Matter等人引入了一个全功能IMPT计划生成工具，它能够在10秒内产生一个具备同日常IMPT计划精度相同的快速IMPT计划，该方法非常适合在线自适应计划。
MC方法用在GPU框架上面并在患者计划上面得到了验证。Qin等人提出的算法已经在一个自动在线自适应中进行了测试，可以在2~5分钟内执行原始计划评估、IMPT计划自适应和计划验证。为了进一步提高剂量计算效率，开发了增加最高质子通量射束权重的方法。
混合剂量计算算法已经应用到光子放疗中，并且在自适应质子放疗领域也显示出了一定的前景。
Nenoff等人在2020年研究了关于自适应质子治疗剂量计算不确定性和患者解剖学之间的妥协方案。研究中使用ADC实施计算质量较低但速度快得多，日常自适应的优势超过了在剂量计算精度方面的妥协。该研究包括5例非小细胞肺癌患者进行9次重复CT扫描，5例鼻窦患者进行10次带有鼻窦填充的模拟CT扫描。相对于MC自适应，采用ADDC自适应的CTV V95下降2%，然而未自适应时下降高达34%。该项研究也表明为MC受时间限制的情况，可以将ADC和MC混合使用。剂量分布递送采用基于ADC自适应，离线剂量精确计算采用基于MC自适应，并考虑下次分割的累积剂量偏差，可以最大限度地减少剂量计算不准确的影响。
剂量积累
对于合适的剂量积累，传递到每一个解剖位置的总剂量需要遍历所有分次中同样的解剖位置，这可以通过形变影像配准(DIR)得到。然而，通过DIR的剂量积累带来了一个内在问题，其准确性很难甚至不可能得到验证。在治疗过程中，体内组织会发生变化，如缩小、消失或肿胀。相隔几周的CT扫描显示剂量可能不合适。
另外，对于透视问题，DIR算法也有重要含义。Chetty等人回顾了光子治疗的剂量积累，讨论了质心、插值、直接体素跟踪和能量转移DIR方法。与可变形向量场的计算无关，来自原始图像体素的等效区域不一定是矩形，也不一定与参考图像中的体积或质量相同。体素质量的变化可能产生非物理剂量积累，其含义取决于具体情况，例如肿瘤退化类型。这对于剂量适形放疗比如质子放疗来说可能影响巨大。
剂量累积以不同的方式纳入自适应放疗中，剂量可以在患者CT上面累加，也可以反向投递到初始的计划CT上。由于患者解剖结构的变化，这两种参照系产生了不同的结果，这被称为“透视问题”。可以通过每天照射的日志文件进行再计算，如果每天分析剂量，可以根据剂量测定指数进行修正，并纳入自适应工作流程，基于先前分次剂量累积的每日自适应。
在线自适应计划策略
基于从原始计划所得到的信息来看，在线计划自适应策略包括再计划及再优化剂量重建。再计划基于初始计划的再次优化，使用相同的目标函数或限值或对新的几何采用新的目标函数和限值。需要非常短的剂量计算和优化时间，同时计划批准和QA的效率也要求很高。再优化需要更改原计划以恢复原计划质量或原剂量分布。根据所需的更改，这种方法可能会集中到完全重新规划。本文主要聚焦那些发表的包含质子扫描射束能量改变和优化的自适应方法，也就是再优化剂量重建。
将计划适用至新的CT图像上勾画新靶区，可从计划CT上进行刚性配准。包括两个步骤：通过能量修正的布拉格峰位置重组以及射束权重的再优化重新得到参考计划。所有的射束都包括在再优化过程中，剂量通量矩阵必须重新计算(感兴趣区域外的体素不再考虑)。有几种为平衡靶区和危及器官剂量的优先策略已经被提出。对10例前列腺患者横向射野分中的3个高中低剂量靶区进行计划设计。自适应算法所得到的鲁棒性较低。在所展示的方法中，有96.3%的分次中前列腺癌CTV V95%≥98%，同时92.5%的CTV V107%≤2%。
Bernatowicz等人提出从计划CT到日常解剖的刚性平移轮廓，该报道包括1例带有不同鼻咽部填充物的鼻咽癌病例、1例口咽癌病例和1例4D鲁棒性优化的肺癌病例。旨在通过创造新的计划来恢复原来的剂量分布。研究了3种方法来使原计划和新计划之间的差异最小化。这些方法关注DVH点、体素剂量比较和等剂量线轮廓。所有的自适应方法下，CTV的V95%≥95%并且V107%≤2%，相较于原本的计划，采用等剂量方法产生的剂量分布最优。等剂量方法的剂量重建时间在25~200秒，包括了剂量计算和优化的时间。
Jagt等人在日常手动勾画的轮廓上进行测试，并消除了刚性配准的限制。该方法的对象仍然限于前列腺癌患者。他们还限制了质子能量层的数量，实施了参考点(RPM)优化方法，并允许在原计划的基础上再进行两次迭代，每次计算2,500个质子射束。方法修正射束的能量，随机射束被增加进来，计划被重新优化，同时也会移除无用的射束和能量层。射束增加和优化可以重复进行二次迭代。为了测试新方法，勾画轮廓需要人工进行，并在高剂量和低剂量CTV的基础上添加2 mm和3.5 mm的额外边缘，以缓解轮廓勾画和自动分割的不确定性。在本例中，88次扫描的真实前列腺CTV全部达到V95%≥98%，同时94.3%分次的CTV V107%≤2%。根据迭代次数的不同，这种方法需要2.9~4.6分钟。
Botas等人研究了不同的自适应策略，包括对头颈部癌症患者使用带和不带射束权重优化的射程位移器和等中心偏移。将等中心偏移和射束权重优化结合的方法证明是最优策略。该方法的第一步包括将参考CT的变形场应用到日常患者解剖，调整每个射束的原始布拉格峰位置。在不约束离散能量层的情况下对射束能量进行修正，再评估产生的通量图。当结果不理想时，通过固定质子通量较低的射束提供的剂量，选择质子数最高的一组射束并重新优化其权重。采用这种方法，其固有的不确定性可能影响布拉格峰的位置，但不一定影响剂量分布。该报道研究了10例头颈部患者，每个患者有6个散射校正的CBCT图像，所有勾画的轮廓均使用形变配准。为了检验自适应算法的有效性，直接在CTV上进行优化，而不再添加外扩边缘。所有患者CTV的平均V95以及99%分次内V107%为(12.8±5.8)%，V110%为(2.1±2.4)%。危及器官的DVH依赖于患者和分次数。每个患者平均的自适应时间是322.7秒。该方法没有依赖于治疗机器的执行限制，如对每个射束的最小通量和总能量层数加以约束。
2019年，Jagt等人发布了自适应框架的另外一个步骤，将之前开发的技术应用于考虑了靶区几何改变的计划库中。在每个分次上，使用能量调整方法改变最优的计划库。然后应用他们之前发表的点增加和RPM优化方法。该框架在6例局部晚期宫颈癌患者身上进行了验证，总共进行了23次重复CT。通过使用2个计划库以及射束增加RPM优化的2次迭代，在所有CTV上面得到V95%≥95%并且V107%≤2%的计划质量。
Bobic等人基于Botas等人开发的框架，对10例头颈部患者的每日和每周自适应进行了比较，共有320组CBCT图像集。证明尽管每日自适应产生了更好的结果，但每周自适应通常也能成功地在整个计划执行过程中保持高质量，同时减少临床工作量(图5)。日常摆位和解剖变化引起的随机误差只能由每日自适应解决。此外，去除最初在框架中实施的能量和位置调整，可以保持初始计划的可执行性，因此自适应过程只需要调整射束的权重。因此，这种方法可能被认为是治疗计划的修正，而不是计划重新优化，这个差别对临床工作流程具有潜在影响。
图5. (a)对3例头颈部肿瘤患者全治疗流程中的(高风险CTV和低风险CTV)靶区适形度演变。使用D98和D2分别评估靶区覆盖率和过量剂量(两者均以处方剂量的%表示)。红点表示在每周自适应方案中被调整的部分(OAW)。每日自适应(OAD)达到了最佳的靶区覆盖范围，而每周和每日治疗都优于基于原始计划(BP)的治疗。(b) a中3例患者的DVH图比较治疗过程中的累积剂量，BP(虚线)，OAW(虚线)和OAD(实线)。在靶区覆盖率和危及器官保护方面，OAW与OAD在A和C患者中的表现非常相似。对于患者B, OAW和OAD在高危CTV覆盖率方面有明显差异。在靶区覆盖率方面，患者B的OAW结果最差，仅勉强达到高危CTV的临床目标。
治疗验证
在在线自适应工作流程中验证基于水模体测量的患者治疗计划是不可行的。为了进行计划验证，在患者解剖图像上利用独立的基于MC的方法。为了测试将计划参数输入治疗系统的信息反馈，建议使用机器执行文件作为MC输入来执行患者计划验证。相比于患者特定的验证测量，该方法具有更高的敏感性。与根据治疗文件进行QA相比，该方法的缺点是只能在患者治疗后进行，修正也只能在随后的治疗分次中。表1. 已发表的自适应质子治疗策略
鲁棒性计划和自适应
本回顾的自适应计划中没有明确考虑除了患者解剖之外的不确定性。在自适应计划过程中对在线计划进行鲁棒性调整，可以保证在线计划具有较高的鲁棒性。在前列腺和头颈部中进行了在线自适应和鲁棒性计划的直接比较。Jagt等人对11例前列腺癌患者的鲁棒性计划和进行了88次CT扫描的自适应计划。自适应计划提高了危及器官的平均剂量达16%。Lalonde等人对10例头颈部癌患者(平均每人获得33张CBCT图像，范围从31~35张)进行了在线自适应与经典鲁棒性优化和解剖鲁棒优化的计划比较。结果显示，在线自适应能够满足所有病例的临床目标，而解剖和经典鲁棒性优化分别只有8例和4例满足。这项研究证明了自适应对鲁棒性计划的优势，但是这种优势能否扩展，其精确优势需考虑特定的部位和病例。
生物学因素自适应计划基于影像和剂量学指标，重点需要匹配每个分次的治疗计划。对肿瘤来说，自适应可能会导致剂量热点，除非必须分析临床试验的结果差异，可能并不需要担忧。对于危及器官，计划自适应可能比治疗计划中剂量高或低，尽管仍然低于那些确定的限值。剂量分布的变化和较高的剂量非均匀性会导致偏离预期的均匀分割方案，并可能影响总的等效生物剂量。治疗结果取决于所给予的生物剂量，这与在解剖场景、时间点提供的物理剂量有非常复杂的依赖关系。因此，在回顾性结果分析中，应当使用累积剂量而不是计划剂量。
在分次治疗的背景下，自适应治疗可以被应用于解决生物学考量。剂量在各分次之间的变化总是比用标准均匀分次提供的总剂量产生更大的生物效应。研究结果表明，如果剂量的标准偏差小于每分次剂量的10%，则上述影响可以忽略不计。在自适应剂量校正方案中，剂量校正应均匀地应用于剩余部分，以使方差最小化。
在自适应性工作流中维持计划剂量分布(基于DVH限制)的另一种选择是每日调整，以维持危及器官的TCP或NTCP。因为TCP和NTCP模型中固有的不确定性，治疗计划仍主要基于剂量学指标。而每日自适应作为一个相对概念，可以被用于TCP和NTCP概念。已有文章建议采取自适应实现肿瘤氧合的时间和空间变化，但目前离临床应用还有很远的距离。此外，自适应计划还包括根据图像特征推导出的生物指标。
在质子治疗中，尽管RBE具有可变性和不确定性，但OAR的LET可通过鲁棒性优化来降低。在自适应工作流程中保持对LET的考量需要全部的再计划。因此，在自适应治疗过程中，对LET的考量因素并不能完全考虑。因此，需要根据每日日志文件重新计算剂量和LET，以确定生物等效剂量。理论上说，可以通过在自适应工作流程中增加对LET的考量来降低生物不确定性影响。
总结与展望在本文中，在线自适应面临诸多挑战。对于治疗实施流程的影响依赖于所选择的自适应策略、影像工具、剂量计算方法和剂量评估方式。在线自适应治疗技术的实现正在研究中。同样重要的是要了解自适应治疗对结果的影响，这将决定是否通过实施自适应性策略打乱当前的临床工作流程。
自适应治疗通常认为对高适形治疗，尤其是质子治疗更为重要。此外，由于几何改变(包括解剖和摆位的变化)造成的射程变化会造成非常大的剂量扰动，这造成的后果可能更严重。与此同时，质子治疗也面临着独特挑战，因为与光子治疗相比，质子治疗在危及器官中的剂量分布通常更不均匀。另一方面，质子调强治疗射野的复杂性为自适应计划提供巨大潜力，因为自适应工作流程中不仅可以包括通量，而且包括能量(布拉格峰位置)。
由于质子治疗对正常组织的剂量积累更低，对许多病灶的治疗开始步入大分割时代。这将会影响自适应计划策略。随着治疗过程总时间的减少，患者病灶的变化可能会变小;更少的分次数也使回顾性修正计划的空间变小。
