9月12日发表在《Cancer Cell》杂志上的新疗法将KRAS蛋白的突变版本拉到癌细胞表面,在那里,药物-KRAS复合物起到“吃掉我”的作用。然后,免疫疗法可以诱导免疫系统有效地清除所有带有这种标记的细胞。
“免疫系统已经有能力识别突变的KRAS,但它通常不能很好地发现它。当我们把这个标记放在蛋白质上时,免疫系统就容易多了,”加州大学旧金山分校的化学家、霍华德·休斯医学研究所研究员Kevan Shokat博士说,他帮助领导了这项新工作。
在大约四分之一的肿瘤中发现KRAS突变,使其成为癌症中最常见的基因突变之一。变异的KRAS也是sotorasib的靶点,美国食品和药物管理局(FDA)已初步批准sotorasib用于肺癌,两种方法最终可能会很好地结合。
“有一个利用免疫系统的新策略,我们可以结合靶向KRAS药物,这是令人兴奋的,”Charles Craik博士说,他是该研究的主要作者和加州大学旧金山分校的药物化学教授。“我们怀疑这可能会给癌症患者带来更深、更长的反应。”
把癌症标志物翻出来
免疫系统通常能够识别外来细胞,因为它们的表面会伸出不同寻常的蛋白质。但对于癌细胞来说,在它们的外部很少发现独特的蛋白质。相反,大多数区分肿瘤细胞和健康细胞的蛋白质都在细胞内部,免疫系统无法检测到它们。
多年来,KRAS——尽管它在癌症中非常常见——被认为是不可治愈的。KRAS的突变版本驱动着肿瘤细胞的生长,它在细胞内部起作用。它通常只有一个很小的变化,使其与正常的KRAS相区别,并且在其结构上没有一个容易被药物结合的可见点。但近几十年来,Shokat对这种蛋白质进行了详细的分析,并在突变的KRAS中发现了一个药物可以阻断的隐藏口袋。他的工作有助于sotorasib的发展和批准。
然而,Sotorasib并不能帮助所有KRAS突变的患者,它缩小的一些肿瘤会产生抗药性,并重新开始生长。Shokat、Craik和他们的同事想知道是否有另一种针对KRAS的方法。
在这项新研究中,研究团队表明,当ARS1620(一种类似于sotorasib的KRAS靶向药物)与突变的KRAS结合时,它不仅会阻止KRAS影响肿瘤生长。它还诱导细胞将ARS1620-KRAS复合物识别为外来分子。
Craik说:“这种突变的蛋白质通常不为人知,因为它与健康的蛋白质非常相似。但当你把这种药物附着在它上面时,它马上就会被发现。”
这意味着细胞处理蛋白质并将其转移到细胞表面,作为向免疫系统发送的信号。曾经隐藏在肿瘤细胞内部的KRAS现在显示为肿瘤细胞外部的“吃掉我”标志。
一个有前途的免疫疗法
随着突变的KRAS从细胞内转移到细胞外,UCSF团队接下来能够筛选数十亿个人类抗体库,以识别那些现在可以识别KRAS标志的抗体。研究人员通过对分离的蛋白质和人类细胞的研究表明,他们发现的最有希望的抗体可以与药物ARS1620以及ARS1620- KRAS复合物紧密结合。
然后,研究小组围绕这种抗体设计了一种免疫疗法,诱导免疫系统的T细胞识别KRAS标志,并摧毁目标细胞。他们发现,这种新的免疫疗法可以杀死含有突变KRAS并接受ARS1620治疗的肿瘤细胞,包括那些已经对ARS1620产生耐药性的细胞。
Shokat说:“我们在这里展示的是原理证明,我们的策略可以杀死对当前药物有耐药性的细胞。”在临床应用这种疗法之前,还需要在动物和人类身上进行更多的研究。研究人员说,这种新方法不仅为KRAS突变癌症的联合治疗铺平了道路,也为其他类似的靶向药物与免疫疗法的配对铺平了道路。“这是一种平台技术,”Craik说。“我们希望寻找其他目标,这些目标可能也会将分子移动到细胞表面,使它们适应免疫治疗。”