成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是临床已验证的抗肿瘤治疗靶点，而且也是目前缺乏有效治疗手段的某些肿瘤的潜在作用靶点。自2019年起，已有3个FGFR抑制剂陆续获得美国FDA批准，用于治疗多种携带FGFR遗传变异的肿瘤病患。但受限于肿瘤的原发性耐药和获得性耐药等因素，以上抑制剂即使在获批适应症病患中的整体响应率也仅有20-40%。这一临床困境提示了现有基于FGFR遗传变异的病患分层方法存在较大的缺陷;而开发可监控FGFR靶向治疗响应的生物标志物迫在眉睫。近日，中国科学院上海药物研究所联合团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(2021 IF: 11.600)上发表论文，报道了基于18F-FDG正电子发射(PET，Positron Emission Tomography)探针可视化FGFR靶向治疗肿瘤耐药中糖代谢重编程分子特征，展示了18F-FDG PET作为监控肿瘤对FGFR抑制剂响应的影像标志物的潜力。
FGF/FGFR信号通路与代谢调控高度相关。中国科学院上海药物研究所团队已发表的研究结果也发现FGFR异常激活肿瘤中糖酵解通路活化;而18F-FDG(18F-fluorodeoxyglucose)是2-脱氧葡萄糖的氟代衍生物，因肿瘤组织的葡萄糖代谢水平高于正常组织，18F-FDG PET成像技术已广泛应用于临床，成为肿瘤诊断的“金标准”。在上述基础上，本研究利用蛋白组学分析技术，发现对FGFR靶向治疗敏感的肿瘤细胞经FGFR抑制剂处理后，葡萄糖代谢相关蛋白水平下降。用FGFR抑制剂处理异种移植瘤荷瘤小鼠，辅以18F-FDG PET/CT成像监测，发现敏感型肿瘤对FGFR抑制剂响应，瘤体缩小，18F-FDG信号下降;但是，耐药型肿瘤对FGFR抑制剂不响应，瘤体增大，18F-FDG信号无显著性变化。进一步研究发现：仅在敏感型肿瘤中，FGFR抑制剂降低mTOR通路活性，下调己糖激酶2(HK2)基因转录和HK2蛋白水平。鉴于HK2蛋白是促进18F-FDG探针胞内摄取的重要调控因子，故在敏感型肿瘤中FGFR抑制剂处理可导致肿瘤组织内18F-FDG信号下降。
该项研究成功地运用分子影像技术，对FGFR靶向治疗肿瘤的响应进行了功能层面的在体、定量、动态的可视化评估。首次发现了18F-FDG PET与FGFR靶向治疗耐药的关联，并建立了18F-FDG PET影像标志物特征与FGFR/mTOR/HK2分子调控机制的相关性。18F-FDG PET成像作为临床中最广泛使用的核医学检测方法，可保障基于该影像标志物的FGFR靶向治疗响应监控的转化应用，为肿瘤病患的初次治疗方案选择以及耐药演进过程中治疗方案的调整提供可视化依据。
中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员、艾菁研究员和丁健院士为本文的共同通讯作者，上海药物研究所与南昌大学联培博士生姜钰晨、上海药物研究所研究助理曾庆和为本文的并列第一作者。该工作得到了上海药物研究所耿美玉研究员、周虎研究员以及上海交通大学医学院附属新华医院梁胜副研究员的大力支持和帮助。该工作获得国家基金委重大研究计划项目、创新研究群体项目、面上项目、上海市卫生健康委协同创新集群项目、上海市科技重大专项、上海市生物医药科技支撑专项等项目的资助。
