125年来，放射性现象吸引了科学界的注意，照亮了一个看似无穷无尽的医学可能性世界。
19世纪末，在发现和随后广泛的X射线实验热潮的推动下，包括亨利·贝克勒尔、皮埃尔和玛丽·居里在内的著名科学家开创了放射性探索的时代。
居里夫妇分离出镭并命名后不久，科学界就认识到它在癌症治疗中的潜力。一旦镭的闸门打开，人们就很难抑制对新“医学奇迹”的热情，镭被视为可以治疗从糖尿病到肺炎到阳痿的药物。
但是镭之旅带来了高昂的代价。虽然科学家们很快就意识到了辐射的医疗益处，但他们对辐射的严重影响，有时甚至是致命影响的理解却很慢。居里夫妇都患有辐射病，玛丽因再生障碍性贫血死亡是由于辐射照射所致。贝克勒尔在发现放射性后不久就因“不明原因”突然死亡，皮肤上有严重的辐射烧伤。
然而，科学证明了放射性物质的半衰期，世界并没有放弃这个梦想，而是找到了更安全的方法来获取、处理和利用辐射。
在90年代初，药物开发人员正忙着通过单克隆抗体来追求精确医学的前景。在这一点上，放射性药物大多被归入成像和诊断工具，但少数药物开发商开始探索癌症治疗的领域，将单克隆抗体与放射性同位素联系起来-使用单克隆抗体直接向癌细胞提供辐射治疗。
到2003年，两种抗体导向放射疗法——IDEC制药公司的Zevalin和Corixa制药公司的Bexxar——已获得食品和药物管理局的批准。尽管在临床上对非霍奇金淋巴瘤有效，但这些药物在监管延迟、制造问题和一般基础设施挑战方面仍存在困难。Corixa负债累累，无法从Bexxar的市场失利中恢复过来，将公司出售给了葛兰素史克，葛兰素史克最终将Bexxar从美国市场拉了出来。Zevalin曾数次易手，在销售额骤降至每年只有几百名患者后，Spectrum制药公司停止了销售。
这些早期的治疗在新生的放射性药物领域成为了警示性的故事。虽然治疗性放射性药物没有一个世纪前的辐射那么致命，但它的危险性丝毫没有降低。然而，这些治疗方法的吸引力在癌症护理中继续燃烧。
克洛维斯肿瘤学执行副总裁兼首席科学官Thomas Harding说：“当我们在2019年进入这一领域时，我们了解进入放射性药物领域的潜在挑战，但我们也完全被能够进入一个勇敢的癌症治疗新世界的承诺所吸引-这一承诺是合理的，因为该领域现在利益巨大。”
预计到2030年，市场规模将超过130亿美元，收购、新公司成立和临床试验为这一领域注入了活力，放射性治疗药物已成为主流。新一代放射性制药公司聚集了经验丰富的专家，他们专注于纠正早期先驱的失误和不幸。
现在，通过解决独特复杂的开发、制造和供应链问题，治疗性放射性药物领域的参与者正在定位自己，以彻底改变肿瘤学的未来。
走向主流
克洛维斯肿瘤学进入放射性药物领域的旅程始于“逃脱者”
这家总部位于科罗拉多州的公司成立于2009年，专注于精确的癌症治疗，最初是通过聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。五年前，克洛维斯竞购了一种早期药物PSMA-617，该药物在作为前列腺癌诊断工具进行研究的同时，积累了大量富有同情心的使用数据，证明了其治疗效果。
Harding回忆道:“这是一颗未加工的钻石，大多数传统制药公司完全忽视了它。这可能是因为它生活在一个独特的空间。”
但对于PSMA-617和一般的治疗性放射性药物来说，将会有很多变化。
最终，是Endocyte在2017年10月中标了该资产，获得了开发和商业化可注射药物的权利，该药物以发射β放射性同位素镥-177的患病细胞为目标。
大多数人都知道这个故事的结局：一年后，诺华签署了一份21亿美元的协议，收购Endocyte和3期就绪疗法。该药现已成为重磅炸弹，有望成为Pluvicto。今年3月，FDA批准该药用于治疗转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)。
一年后，克洛维斯与德国生物技术公司3B Pharmaceuticals建立了合作关系，开始涉足放射性药物领域。该交易使克洛维斯有权获得IND-ready成纤维细胞激活蛋白(FAP)靶向放射药物治疗，以及其他靶点的发现计划。
Harding说：“我认为，你在过去几年中看到的是，公司正在将此类药物纳入更主流的临床开发中，并在艰难的边缘工作。这个领域已经变得巨大，能够站在这一波新兴疗法的前沿真是太棒了。”
许多市场分析师指出，诺华在收购Pluvicto之前的举动是现代放射性治疗药物的分水岭时刻。Pluvicdo是一笔39亿美元的交易，旨在购买高级加速器应用及其名为Lutathera的肽受体放射性核素治疗。2018年，FDA批准Lutathera治疗影响胰腺或胃肠道的神经内分泌肿瘤，该批准突出了放射性同位素靶向实体肿瘤的广泛潜力。
Citeline的高级分析师Renu Bala说：“最近有希望的试验结果显示肿瘤显著缩小，没有明显的副作用，这导致了一种新的主要癌症治疗方法的开始。阳性试验的数量，加上放射性药物更广泛的商业化，为其他人提供了一个先例。”
根据Bala的说法，2021年开始的放射性药物试验比以往任何时候都多——这是一个自上个十年开始以来一直保持的上升趋势。截至2022年3月，Citeline的Trialtrove数据库确定了1104项涉及放射性药物治疗的试验。根据Pharmaprojects R&D数据库，制药行业有大约60种处于不同开发阶段的研究性放射性药物疗法。
随着这些新药走向商业化，业界正在密切关注现代放射性药物公司是否能够克服过去的治疗方法，并推进许多人眼中的肿瘤学的下一个支柱。
放射性制药设施
虽然时间通常是制药生产中的一个因素，但在处理放射性物质时，速度成为一个不可谈判的需求。
为了寻求稳定性，原子核不稳定的原子以辐射的形式释放多余的能量。这种脱落过程——放射性衰变——是在一段称为半衰期的时间内测量的。放射性同位素的半衰期是其一半原子衰变所需的时间。虽然这一时间可以从不到一秒到数十亿年不等，但制药中使用的大多数放射性同位素的半衰期只有几天。两种常用同位素镥-177和锕-225的半衰期分别为6.7天和9.92天。
“它们就像融化的冰块——时间至关重要，”Evergreen治疗诊断公司CDMO项目管理副总裁凯文·斯塔顿说:“一旦掌握了同位素，就必须进行一系列定义明确的快速过程。”
作为一家总部位于新泽西州的专业CDMO，Evergreen在去年秋天开放了其14000平方英尺的设施，预计制药行业对此类设施的需求将不断扩大，无法满足。
在他之前在纪念斯隆·凯特林的职位上从事早期临床项目时，斯塔顿目睹了行业对专用制造设施的需求。
斯塔顿说：“在MSK工作期间，当我们合作的公司在与我们合作后试图与radiopharma CDMOs合作时，我们听到了许多问题。这些问题从技术限制到普遍不愿意调整流程，Evergreen和该领域的其他CDMOs已经积累了帮助缓解此类问题的经验。”
放射性药物制造设施及其工作流程的设计不仅要考虑到仓促的时间表，还要考虑到放射性物质带来的许多其他独特因素。满足Evergreen符合cGMP的设施的所有这些期望不是一项小任务，但Staton认为设计和工程公司、承包商和Evergreen团队之间的密切合作-所有这些都具有放射性制药设施的经验。
除了满足FDA的cGMP要求外，生产放射性药物或材料的设施必须获得美国核管理委员会(NRC)的认证。在美国的大多数州，如新泽西州，NRC的权力移交给州环境保护部。根据斯塔顿的经验，放射性材料(RAM)许可证申请过程通常需要6个月到一年的时间。
这一过程正在进行中——在最初的现场检查之后，可以随时对设施进行未经通知的审计。
设施需要专门的设备-Evergreen的许多设备是定制设计的，并从意大利的放射性制药设备供应商处装运。隔离器技术用于防止意外接触、吸入或吞食。大多数设备被封装在导线后面，以最大限度地减少操作员的暴露，增加的重量使其难以移动，并保证下面有一个坚固的混凝土支撑系统。
最重要的是，由于速度和安全都至关重要，因此必须从一开始就仔细考虑空间和设备之间的关系，以及设施中的流动和密封。
锁定供应链
当然，所有这些特殊考虑都是有成本的——这意味着对许多药物开发商来说，从业务和战略角度来看，内部制造放射性药物是不切实际的。
哈丁说：“如果你考虑一下建立自己的制造工厂的成本，我认为我们总是会将流程的某些方面外包。由于涉及的复杂性，我们倾向于与完全致力于放射性制药领域的CDMOs合作。”
Clovis与Evergreen以及位于安大略省的探针开发和商业化中心(CPDC)签订了外包协议，用于其靶向放射性核素治疗的管道-两个CDMO都专门从事放射性药物。
目前，放射性药物CDMO市场尚处于起步阶段，但像Evergreen这样的新公司开始涌现。谈到能够处理端到端(临床前通过商业化)放射性药物工作的北美CDMO，Staton估计目前只有不到六种选择。
虽然该行业目前没有遇到产能限制，但对一些公司来说，该领域未来可能出现的CDMOs短缺是一个不值得冒的风险。
总部位于印第安纳波利斯的POINT Biopharma于2019年推出，其使命是通过解决阻碍早期治疗成功的历史挑战，为更多患者提供挽救生命的放射性药物治疗。这家新一代公司由一个管理团队领导，该团队中挤满了对过去供应链约束有第一手经验的放射性药物老手。POINT在放射性药物领域取得成功的战略包括将供应链中尽可能多的步骤内部化。
POINT Biopharma首席执行官乔·麦肯(Joe McCann)说：“可靠性被写在我们的DNA中。POINT的平台从一开始就以确保下一代放射性药物的可靠交付为重点进行设计。”
POINT的主要候选药物目前正处于转移性去势抵抗性前列腺癌的3期试验中，它拥有自己的80,000平方英尺的设施，目前正在为临床试验提供剂量，并配备有设备，以便在时机成熟时处理大量商业订单。
放射性药物治疗的波动性意味着一个小故障就可能导致整个供应链陷入混乱-最终可能导致患者无法获得专门为他们定制的救生治疗。
斯塔顿说：“放射性在第二天就消失了——周二的剂量可能需要在周三注射——这一过程甚至不能承受丝毫的延迟。”
我们只需看看诺华公司最近的倒闭就可以证明，即使是拥有自己内部制造能力的制药巨头也并非对放射性药物的复杂性无动于衷。
早在五月份，诺华就在其两个放射性配体治疗生产基地——一个在意大利，一个在新泽西——暂停了Lutathera和新批准的Pluvicto的生产。近两个月来，“制造过程中发现的潜在质量问题”阻止了诺华在美国和加拿大的交付，并使临床试验急剧停止。诺华后来宣布扩建这两座工厂，并计划在印第安纳州新建一座放射性配体制造厂，该厂将于2023年投入运营。
该领域的大小公司都意识到供应链中最重要的一个方面是冗余。
哈丁说: “你需要完全锁定供应链的复杂性，才能正确地做到这一点。这个游戏的名字叫冗余——你需要系统就位，以防任何事情发生。
力量之源
医用同位素是放射性药物破坏肿瘤的力量之源，是供应链中至关重要的一环。
为了创造这些现代疗法-麦肯恰当地将其描述为“癌症寻找导弹”-放射性同位素与细胞靶向分子相连，如单克隆抗体、小分子或肽。当注入体内时，放射性同位素被输送到肿瘤中，释放出高能粒子，破坏肿瘤细胞的DNA，杀死细胞。
虽然已知的放射性同位素有数千种，但并不是所有的都适合用于治疗-选择正确的同位素是放射性药物成功的关键。
“利用最好的同位素来完成这项工作是目前的核心理念，”McCann说。
根据McCann的说法，有一组被称为“金凤花特性”的特性使得放射性同位素可以有效地用于治疗。同位素必须：可商购，具有医学上有用的半衰期，具有适合治疗的发射类型，并显示出适当的能量转移-这意味着与从细胞核释放的粒子相关的能量将损害肿瘤细胞。
药物开发人员只剩下一小部分理想的治疗用同位素——大约六种。
镥-177是β发射体，这意味着它以带负电的β粒子的形式发射辐射，目前在临床试验中占有最大份额。两种诺华公司批准的药物，
Lutathera和Pluvicto也依赖于镥。但镥并不是镇上唯一的选择——α辐射源锕-225的治疗效果也吸引了临床关注。
这些更现代的同位素工作更安全，更容易输送给患者，主要是因为它们发射的伽马辐射水平更低。在自然放射性衰变过程中，除了α和/或β粒子外，一些同位素还发射伽马射线。伽马辐射是目前已知的最具穿透性的一种能量，因为它可以直接穿透人体，所以可以说是最危险的。对他们不利的是，早期的放射性先驱，包括贝克勒尔和居里夫妇，在没有采取保护措施的情况下处理高水平的伽马辐射。
目前用于治疗的大多数放射性同位素都是在核反应堆中使用中子活化生产的。放射性同位素供应商从世界各地的几个核反应堆中获取同位素。根据世界核协会的数据，这些反应堆中的大多数都已超过50年，这意味着它们仍有发生故障并暂时离线的风险。
某些同位素的日益普及，再加上核反应堆数量有限，以及制造放射性同位素所需的超稀有输入材料和复杂的净化过程，意味着同位素供应一直是放射性制药行业的首要考虑。
“每种同位素的供应链都不同。目前，锕-225的需求量很大，但供应一直无法跟上。许多公司正在努力扩大供应，但他们距离大幅缩小这一供需缺口还有2-3年的时间，”Staton说。
医用同位素行业已经开始行动，并正在努力开发更高效的生产方法，以及改进的反应堆和净化技术。新的供应商，如法马通和Kinectrics之间的加拿大合资企业Isogen，正在启动以加强供应。
哈丁说：“每个人都意识到这是一个主要的限制，所以所有这些新的同位素供应公司都会上网来满足这些需求。如果你看看预测，我认为该行业将在未来五年内解决镥和锕的供应问题。”
葛兰素史克Bexxar的放射性同位素碘-131来自加拿大供应商MDS Nordion。北欧依赖安大略省一座老化的核反应堆，该反应堆曾一度关闭一年多。8更糟糕的是，Bexxar的同位素供应不止一次被暴风雪破坏。1
牢记这些过去的小故障，POINT不愿意冒同位素短缺的风险，并将其自力更生的理念延伸到同位素供应链。该公司正在建设内部生产镥-177的能力，以确保供应弹性，同时减少运输过程中因衰变造成的同位素损失。
有目标的未来
虽然放射性药物的梦想要广泛得多，但目前，治疗学的应用仅限于某些类型的癌症。
在美国，上市的产品针对两种流行的适应症：神经内分泌肿瘤(Progenics的Azedra和诺华的Lutathera)和转移性去势抵抗前列腺癌(拜耳的Xofigo和诺华公司的Pluvicto)。Zevalin和Bexxar在美国已不再可用，它们都被批准用于非霍奇金淋巴瘤——另一个放射性药物已经取得成功的领域。
巴拉引用了最近的Trialtrove数据，指出在放射药物研究最多的20个适应症中，有19个是在肿瘤学领域(唯一的例外是中枢神经系统疾病的疼痛缓解)。大多数试验集中于非霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。
前列腺癌一直是一个受欢迎的靶点，因为其癌细胞具有高前列腺特异性膜抗原(PSMA)水平。约95%的这种蛋白质存在于前列腺细胞表面。PSMA的外部位置以及它在绝大多数前列腺癌中过度表达，但在正常组织中非常有限的事实，使其成为放射性药物治疗的理想选择。
前列腺癌是男性中第二常见的癌症，全球每年估计有140万人被确诊。如果放射性药物成为医疗标准，潜在市场是广阔的。
在患者的前列腺癌对化疗等其他抗癌治疗无效后，目前正在使用经批准的药物，如Pluvicto。未来的希望是能够在疾病周期的早期应用放射性药物，也许是在前列腺癌转移之前——测试这一点的试验已经在进行中。
虽然前列腺癌目前是一种流行的适应症，但从理论上讲，这些靶向治疗可以应用于几乎所有的恶性肿瘤-几家公司已经着手证明该技术的泛癌症潜力。
泛癌症临床试验，如POINT的FRONTIER试验和Clovis的LuMIERE试验，可以提供突破，将放射性药物应用于各种高剂量适应症-无论是作为单一治疗还是与其他治疗相结合。
McCann说：“来自POINT前沿试验的PNT6555等候选药物可以成倍增加从放射性药物中受益的患者数量。”。
POINT和Clovis都在研究针对成纤维细胞激活蛋白(FAP)的治疗方法。FAP在大多数癌症类型中发现的癌症相关成纤维细胞中高度表达，使其成为广泛肿瘤的合适靶点。
POINT的1期前沿试验于今年夏天开始，将评估管道疗法[Lu-177]-PNT6555在五种FAP-嗜好癌症适应症患者中的应用：结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、黑色素瘤和软组织肉瘤。
在一个每年有1000多万人死于癌症的世界上，放射性治疗药物有望为普通癌症的治疗提供另一种强大的选择，也为历史上对其他类型治疗具有耐药性的癌症带来新的希望。
McCann说：“在其存在的大部分时间里，治疗性放射性药物仅限于小的孤儿适应症。将辐射直接传送到多种癌症的能力可能会彻底改变癌症治疗模式。”
