近年来，大分割在外照射治疗(EBRT)中应用越来越广，可以减少治疗时间和治疗成本。质子治疗(PT)资源有限，截止2021年全球有99个质子设施在运行，大分割能增加接受PT的患者数量。发表在Cancers (Basel)上的一篇回顾《大分割在质子治疗中的应用》收录了超过50篇已发表的关于大分割和PT临床结果的文献，讨论大分割PT的临床数据和放射生物学。
颅内肿瘤
2001年，Vernimmen等人报道了治疗23例颅底脑膜瘤患者的经验。23例患者中有18例接受了3次大分割治疗，而5例患者接受了16次或更多次的治疗。大分割方案中的平均国际辐射单位与测量委员会(ICRU)参考剂量为20.3 Gy (RBE)，而更多分割方案中的ICRU参考剂量范围从27次分割的54 Gy (RBE) 到16次分割的61.6 Gy (RBE)。大分割方案的平均目标体积为15.6 cm3。在大分割队列中，18例患者中有16例(89%)保持临床稳定或改善，有2例(11%)恶化。88%的患者实现了放射学控制，而2例患者出现了边缘性失败。大分割PT可有效且安全地控制大型和复杂形状的颅骨脑膜瘤。不同分割方案中，脑膜瘤的α/β值为3.7 Gy，表明存在低α/β的情况。该小组还报告了立体定向质子放射治疗听神经瘤的长期结果。在这项研究中，51例患者在26 Gy (RBE)的3个分割方案中接受了大分割治疗，并至少随访了两年。五年结果显示，局部控制率为98%，听力保留率为42%，面神经保留率为90.5%，三叉神经保留率为93%。结论为大分割PT可为患有大型、不可手术的听神经瘤患者提供长期控制，并且副作用最小。
Ryttlefors等人报道了颅内良性脑膜瘤使用大分割PT后的长期肿瘤控制结果。治疗方案由每次分割6 Gy (RBE)组成，总剂量为24 Gy (RBE)。19例患者中有17例(89%)经历了肿瘤生长停滞，与接受常规分割治疗的患者相当(vs. 98%)。队列中的1例患者脑干出现水肿，提示晚期治疗引起的毒性。作者认为大分割PT晚期并发症的风险似乎与传统分割相似，但这需要在更大的队列中进行验证。
2014年，Kim等人报道了一项确定脊索瘤使用PSPT最佳分割方案的调查。虽然20例患者的总剂量不同，但每次剂量保持恒定为2.4 Gy (RBE)。在总剂量超过70 Gy (RBE)的患者中观察到了良好的5年控制率，接受超过1束射线的患者中没有报告严重的皮肤毒性。作者没有报告任何其他毒性事件。
Vlachogiannis等人报道了他们使用PSPT治疗170例WHOⅠ级脑膜瘤患者的经验，该方案采用每次分割5 Gy (RBE)或6 Gy (RBE)的大分割方案。5年和10年精算无进展生存率分别为93%和85%。16例患者(9.4%)出现了与放射相关的并发症，其中垂体功能不全最常见。前颅窝肿瘤是显著增加并发症风险的唯一因素，并表明PT特别适合肿瘤较大的WHOⅠ级脑膜瘤。
Cao等人提出了一项剂量学研究，比较不同的大分割立体定向放射治疗技术治疗直径>3 cm的颅内肿瘤。使用伽玛刀、射波刀、非适形弧VMAT、适形弧VMAT、被动散射PT和调强PT生成治疗计划。接近危及器官的大型和不规则形状的靶区容积，PT是先进光子技术的理想替代方案，但这应该根据具体情况进行评估。表4总结报道大分割PT治疗颅内肿瘤的临床结果。
表4.大分割PT治疗颅内肿瘤的临床结果
乳腺癌
Kim等人报道了一项2期试验，该试验以3 Gy (RBE)的日剂量对整个乳房进行加速、大分割全乳照射，然后分3次分割进行9 Gy (RBE)的瘤床推量。该研究包括276例患者(pT1-2和pN0-1a)。中位随访时间为57个月，5年局部复发率为1.4%，无病生存率为97.4%。随访期间未报告3级皮肤毒性。
Smith等人报道了乳房切除术后即刻乳房重建后PBS PT的重建结果和并发症的预测因素。在一项针对51例女性患者的研究中，37例(73%)接受了常规分割(25次分割，中位数为50 Gy)，而14例(27%)接受了大分割(15次分割，中位数为40.5 Gy)。在受照射的乳房中，大分割与重建失败显著相关，乳房重建后需要最佳的剂量分割。
Mutter等人在一项随机试验中报道了一项基于RBE的异质生物剂量限制臂丛神经的初步经验，该随机试验比较乳房切除术后采用常规与大分割PBS PT的效果。生物剂量假定RBE和剂量平均LET之间存在线性关系。在引入臂丛神经的生物剂量限制后，臂丛神经的平均物理剂量降低了。该研究比较对臂丛神经使用和不使用生物剂量限制的患者的3个月手臂症状。需要进一步的随访才能得出结论性结果。表5总结报道大分割PT治疗乳腺癌的临床结果。
表5.大分割PT治疗乳腺癌的临床结果
其他癌症
自2017年以来，已经报道了一些大分割PT的单一案例研究。Seidensaal等人发表了一项研究方案，比较大分割PT与碳离子治疗腹膜后软组织肉瘤新辅助照射的结果。Nam等人报道了他们在鼻咽癌中度大分割再照射方面的经验，小部分患者将PT作为治疗的一部分。Yang等人评估中度大分割质子颅脊髓照射对软脑膜转移瘤的毒性。最终结论为大分割PT对这些患者来说是一种安全的治疗选择。
结论
大分割已越来越多地用于X射线EBRT，大分割应用于PT能够更好地保留健康组织。在过去五年中，已报道了36项涉及大分割PT的临床随访数据，占目前报道数据总数的60%以上。这表明人们对PT大分割领域的兴趣日益浓厚，其中最常见报道的解剖部位是肺、前列腺和肝脏。当前报告数据的结果表明，在许多情况下，大分割PT可以很好地耐受。
对于前列腺癌和肝癌患者，已经研究了高达7.6 Gy (RBE)的每次分割剂量。报告结果是大分割耐受性良好，标准患者和大分割患者的不良事件发生率相似。在肺癌患者中，已报道每次分割的剂量高达16 Gy (RBE)。同样，研究报道称，大分割的耐受性良好。即使在每次分割16 Gy (RBE)的高剂量下，也只能观察到低肺毒性，这归因于PT对周围肺的累积剂量减少。
大分割PT更具成本效益，并可提高PT对更多患者的可及性。仍然需要未来的临床试验来确定许多解剖部位的最佳分割方案。所有肿瘤治疗中报道的大多数结果都涉及PS，但是随着PBS使用增加，可能会改善患者结果。此外，需要进一步研究以减少PT的RBE不确定性。
