背景介绍
慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)近年来已成为全球发病率和死亡率升高的主要原因之一，CKD的早期诊断对改善预后和及时干预治疗相关并发症十分重要。肾纤维化导致肾功能进行性下降，是CKD进展成为终末期肾病的最终共同途径，其严重程度与CKD预后密切相关。侵入性的肾脏穿刺活检作为肾脏纤维化诊断的金标准，具有一定的局限性。因此，亟需一种侵入性小、诊断速度快、可重复性佳的诊断方式。
[68Ga]Ga-FAPI是一种具有广阔临床应用前景的新型广谱肿瘤显像剂，通过靶向肿瘤微环境中丰富的成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein，FAP)达到可视化肿瘤显像的目的。在肾纤维化的早期阶段，肾实质中会出现成纤维细胞的聚集。因此，[68Ga]Ga-FAPI与FAP的这种特异性结合也能发生在肾实质中。DOTATOC是一种生长抑素类似物，具有与生长抑素受体结合的能力，慢性肾病患者肾脏的生长抑素受体表达增加。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)在前列腺癌细胞中高表达，已被广泛接受为前列腺癌成像和放射性核素治疗的靶标。此外，PSMA也能与肾脏近端小管细胞结合。
基于以上原理，作者通过回顾性对比分析[68Ga]Ga-FAPI、[68Ga]Ga-DOTATOC和[68Ga]Ga-PSMA在肾实质中的结合与慢性肾病的进展阶段之间是否存在相关性，评估核医学分子影像方法在肾纤维化无创检测中的可行性。
研究方法
作者的纳入标准是2017年8月至2020年10月在亚琛工业大学医院和海德堡大学医院核医学科使用了上述3种放射性示踪剂进行PET/CT成像的患者。排除标准是无法提供近期影像学或实验室检查数据(GFR 和肌酐值异常超过3个月)来确定CKD分期的患者，同时在图像分析之前接受了肾切除术或显示有泌尿系统阻塞迹象的患者也被排除在外。具体的患者情况如表1所示。所有PET/CT图像的分析由在核医学科拥有多年经验的单个观察者独立进行，且在确定患者的CKD分期和GFR之前完成。在肾脏的不同位置(上、中、下肾皮质)，使用SUVmax和SUVmean对三种放射性示踪剂的肾脏摄取进行量化(图1)。所有研究数据使用SPSS 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) 进行统计分析。
表1 不同放射性示踪剂组中每个CKD类别的患者总数
图1 在接受[68Ga]Ga-PSMA PET/CT的患者中测量肾脏示踪剂摄取的示例
数据分析
在接受[68Ga]Ga-FAPI PET/CT扫描的患者中，GFR和示踪剂的肾皮质摄取之间存在明显的负相关(R2值分别为0.572 和0.664)(图2 a, b)。图3举例了三名接受[68Ga]Ga-FAPI PET/CT显像的患者图像，肌酐水平分别为(a)78.68 μmol/L、(b)108.73 μmol/L 和(c)223.66 μmol/L。示踪剂摄取在视觉上与肌酐水平升高相关。这种相关性在单因素方差分析结果中(表2)中也得到证实。但是，示踪剂的平均背景值与GFR没有显著相关性。以上结果表明[68Ga]Ga-FAPI有特异性肾脏摄取，其在肾皮质中的蓄积与慢性肾病的进展阶段有关，这是由于进行性的肾纤维化引起的，而不是随着肾功能下降、肾脏的清除降低导致示踪剂的循环时间延长。
在接受[68Ga]Ga-DOTATOC PET/CT扫描的患者中，肾脏示踪剂摄取与GFR之间没显著相关性(R2值分别为0.134 和0.049)(图2 c, d)。在单因素方差分析中，平均背景值与GFR也没有显著相关性(表2)。[68Ga]Ga-DOTATOC在肾纤维化中的诊断价值不大。
在接受[68Ga]Ga-PSMA PET/CT扫描的患者中，肾脏示踪剂摄取与GFR之间没有显著相关性(R2 值分别为 0.004 和 0.082)，但肾脏摄取整体较高(图2 e, f)。这些结果通过单因素方差分析得到证实(表2)。对此的一个可能解释是，当肾功能较差时，表达PSMA的肾近端小管细胞总数不会因为慢性肾病的进展发生显著改变。与前两种示踪剂不同的是，单因素方差分析结果显示该示踪剂较高的平均背景值与较差的GFR相关(表2)，这表明肾功能的下降影响了[68Ga]Ga-PSMA的清除，较长的循环时间可能导致了该示踪剂在肾皮质的非特异性积累。
图2 三种放射性示踪剂肾脏SUV值与GFR相关性的线性回归分析比较
图3 3名肌酐水平不同的患者进行[68Ga]Ga-FAPI PET/CT扫描的比较
表2 SUVmax和SUVmean评估[68Ga]Ga-FAPI/[68Ga]Ga-DOTATOC/[68Ga]Ga-PSMA ANOVA结果;s：显著，ns：不显著
作者使用t检验比较不同患者组的年龄结构，结果显示组内的年龄分布没有显著差异([68Ga]Ga-FAPI/[68Ga]Ga-PSMA t检验值：− 1.261，p值：0.217;[68Ga]Ga-FAPI/[68Ga]Ga-DOTATOC t检验值：1.364，p值：0.179)，所以三组患者间的可比性不受年龄因素显著影响。在性别分布方面，[68Ga]Ga-DOTATOC(59%男性)和[68Ga]Ga-FAPI(75%男性)之间的商数相似，而虽然只有男性患者接受了[68Ga]Ga-PSMA PET/CT，这会产生一定的性别偏见，但与所得结果的解释无关。
总结与展望
本文作者通过回顾性研究证实了[68Ga]Ga-FAPI与慢性肾病的进展阶段之间存在相关性，肯定了其在肾脏纤维化的无创检测中的潜在价值，但也存在一定的局限性。在未来的研究中，应扩大样本量，并进一步探讨高肿瘤背景对肾脏示踪剂摄取的干扰是否会影响CKD的评估。同时，关于其内在的病理生理机制也有待通过进一步的研究做出解释。本文展示了[68Ga]Ga-FAPI在非肿瘤领域中的诊断价值，为推广[68Ga]Ga-FAPI的临床运用提供了新的思路。
