本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首 次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进修梳理。
一、ALK 靶点机制
间变性淋巴瘤激酶(ALK)与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。2007 年，日本肺癌患者中首次报道了 ALK 基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(EML4)基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有 EML4 氨基端和 ALK 羧基端，后者包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT和 JAK/STAT3 等通路。ALK 融合基因存在不同变异，对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差异。ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域。ALK 融合是 NSCLC 的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。相比于 EGFR 经典突变，ALK 阳性(多表现为 ALK重排)在晚期 NSCLC 中的发生率相对较低，占 3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着 ALK 抑制剂的研究越来越成熟，ALK 阳性晚期NSCLC 正在逐步实现“慢病化”。第一、二、三代针对 ALK 的 TKI 上市，极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼(Crizotinib)、第二代塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)及 2022 年 3 月刚刚获批的布格替尼(Brigatinib)，适应证为 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗。首个国产的恩沙替尼(Ensartinib)已于 2020 年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国 TurningPoint Therapeuti 治疗公司研发的第四代 ALK 抑制剂洛普替尼(TPX-0005，Repotretinib)和 TPX-0131 正处于研究开发阶段，初步临床研究结果显示其效力比克唑替尼高许多倍，还对 ROS1、NTRK 和 ALK 阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种 ALK 耐药突变，包括 ALK 复合突变，并且具有优越的脑渗透性。
二、BRAF靶点机制
BRAF 基因是一种原癌基因，位于染色体 7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成员之一。BRAF 蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使 MEK、ERK 蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是 BRAF V600 突变，主要包括 V600E 和 V600K 突变，引起下游信号活化而致癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E(单靶点) 特异性抑制剂两类。特异性 BRAF V600E(单靶点)抑制剂，达拉非尼(Dabrafenib)对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，可联合 MEK 抑制剂曲美替尼(Trametinib)用于 BRAF V600E 突变的肺癌患者。
三、CD39靶点机制
CD39 是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶(ENTPD)基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有 ATP 酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性，可将胞外 ATP 和 ADP 水解为单磷酸腺苷(AMP)。CD39 其参与催化产生的细胞外腺苷(ADO)在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途径是 TME 中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的 ATP 可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相反，细胞外 ATP(eATP)水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP 水解成胞外腺苷的过程主要通过 CD39 和CD73 两种外切酶的级联反应发生，其中 CD39是 eATP 水解中的关键限速酶。CD39 可结合 eATP 并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。研究表明，CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39 主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境(TME)起着至关重要的免疫调节作用。CD39 靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断 CD39 ATP 酶活性，可提高 TME 中有促炎和促细胞增殖作用的 ATP 水平，另一方面是抑制下游产物 ADO 的累积，进而降低调节性 T 细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。
四、CD70靶点机制
正常组织中 CD70 是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的 T 细胞、B 细胞及成熟的树突状细胞(DC)中。CD70 受体为 CD27，CD27 作为一种协同刺激的 T 细胞受体，与 0X40、4-1BB 的共刺激还促进活化 T 细胞的存活，是T 细胞启动和记忆分化的关键;CD70 与 CD27 的作用可以促进 T 细胞和 B 细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。正常情况下 CD70 主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下 CD70 高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达 CD70 结合 T 细胞受体CD27，慢性的共刺激导致 T 细胞表达 PD-1、TIM-3 等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。因此，CD70 可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于 CD70 在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。
五、FGFR靶点机制
肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞;其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞;活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控;同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)。FGF 作为 FGFR(fibroblast growth factor receiptor)的配体家族，由 22 个功能不同的配体组成，其中18 个配体通过 4 个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体 FGFR1-4 发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR 在多种细胞类型上表达。当FGFR 发生突变或过表达时，会引起 FGFR 信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的 FGFR 过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR 作为受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等;同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了 FGFR 的异常激活。因此，FGFR 已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。
六、FLI1靶点机制
Friend 白血病病毒插入位点 1(FLI1)是 E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋转录与激活，如激活原癌基因 BCL-2，抑制抑癌基因 p53 活性。此外，FLI1 还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子 GATA-1/2 和 TAL-1 的表达。FLI1 最初是在 Friend 病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示 FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。
七、FRA1靶点机制
FOS 相关抗原 1(FRA1)属于 FOS 蛋白家族，主要与 JUN 家族蛋白形成 AP-1复合物，从而发挥作用。转录因子复合物 AP-1 是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受 AP-1 调控;作为转录因子 AP-1 家族成员之一，原癌基因 FRA1 在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1 的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。FRA1 主要受有丝分裂原激活的蛋白激酶信号转导途径调控，并且由不依赖泛素的蛋白酶体降解。研究表明，FRA1 在许多肿瘤中异常表达并发挥相关作用，因靶器官而异;可以影响细胞的多种生物学功能，如肿瘤增殖、分化、侵袭和凋亡。FRA1 在乳腺癌、肺癌、大肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌和其他肿瘤中过表达，但其在肿瘤发生、发展等过程中的具体作用，以及与其他信号通路之间的关系仍不清楚。
八、KRAS靶点机制
RAS基因是最早被发现的一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中，是人类肿瘤最常见的致癌基因突变。在 RAS 家族中，KRAS是 RAS 的三个亚型之一，且相比于其他两种 RAS亚型更易出现突变，在实体瘤中尤为常见，长期以来 KRAS 一直是精准治疗努力攻克的靶点，包括靶向 KRAS 蛋白本身、或其翻译后修饰、膜定位、蛋白质-蛋白质相互作用及 RAS 下游信号通路。但针对 RAS 基因策略中的大多数化合物研发都失败了，直到 KRAS-G12C 抑制剂问世。近年来，研究的不断深入为靶向 KRAS 治疗肿瘤提供了新的可能性，KRAS 抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。研究发现，KRAS 蛋白作为分子开关发挥作用：它响应上游 EGFR 激活并调节下游 MAPK 和 PI3K/mTOR 通路，最终控制细胞增殖、分化和存活。SOS1 是 KRAS的关键鸟嘌呤交换因子(GEF)，它在其催化结合位点结合并激活 GDP 结合的 RAS家族蛋白，从而促进 GDP 与 GTP 交换。除催化位点外，SOS1 还可以在变构位点与GTP 结合的 KRAS 结合，从而增强其 GEF 功能，构成正反馈调节机制。SOS1 的消耗或其 GEF 功能的特定遗传失活已被证明会降低携带 KRAS 突变的肿瘤细胞的存活率。KRAS 基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型，除 G12C 外，还有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第 12 个或第 13 个氨基酸发生了特殊突变，从而产生一个强致癌基因。KRAS-G12C 突变指 KRAS 蛋白序列的第 12 个氨基酸，从正常的甘氨酸(代号为 G)突变成了半胱氨酸(代号为 C)。如此一个小小的变化，就让这个基因功能完全失控，导致细胞癌变。G12C 突变亚型占 RAS 总突变比例在非小细胞肺癌为 13%，结直肠癌为 3%～5%，其他众多实体瘤为 1%～2%。KRAS 是完美的抗癌靶点，曾被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。靶向 KRAS G12C 抑制剂可以通过抑制核苷酸交换的重新激活，将癌蛋白捕获在非活性状态，达到显著抑制肿瘤的效果。基础科研人员和临床医务人员正在共同努力，希望开辟针对其他 KRAS突变体的靶向治疗。继 G12C 之后，G12D 有望成为下一个被突破的 KRAS 突变亚型，其中结直肠癌占12%，胰腺癌占 36%，非小细胞肺癌占 4%。
九、MET靶点机制
间质上皮转化因子(MET)编码合成的蛋白 c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子(HGF)结合的受体酪氨酸激酶。c-MET 通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET 通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达等。目前认为，MET 高水平扩增和 14外显子跳跃突变是 2 种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约 5%。临床上的 MET 抑制剂分为 2 大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的 MET 激酶抑制剂已经上市的有美国 FDA 批准默克公司的特泊替尼(Tepotinib)和诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)，用于治疗 MET 14 外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。另外，强生旗下杨森公司开发针对 c-MET/HGFR 和 EGFR的双特异性抗体 Amivantamab，被证实在 MET 扩增亚组患者中比 TKI 耐药 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中活性更强;除用于治疗 MET 扩增，Amivantamab 也用于治疗 EGFR 20 外显子插入突变的非小细胞肺癌。
十、MIF靶点机制
巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种酶活性的炎症性细胞因子，通过作用于抑癌基因 p53 而促进肿瘤细胞增殖，以及通过肿瘤外泌体促进髓源抑制性细胞(MDSC)形成，抑制了 CD8+ T 细胞的增殖及其抗肿瘤功能，参与先天和适应性免疫反应。MIF 发挥其生物学功能，一方面可以通过非受体介导的内吞作用，实现 MIF 与 c-Jun 激活结构域结合蛋白-1(JAB1)的相互作用;另一方面，受体依赖型的 MIF 能够激活包括 PI3K/AKT、MAPK 和 G 蛋白偶联受体相关的信号传导途径等。此外，MIF 还能够通过直接或间接方式调节肿瘤抑制基因 p53 的功能。MIF 在黑色素瘤、神经母细胞瘤和肺癌等多种肿瘤中过度表达。通过基因敲除或下调 MIF 表达不仅可以减少肿瘤进展和转移，还可以诱导抗肿瘤免疫反应。MIF 抑制剂不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，同时还能通过抑制 MDSC 生成，逆转肿瘤免疫抑制性微环境，具有双重抗肿瘤功能。另外，在自身免疫性疾病发展过程中，MIF 通过增强促炎性 M1 型巨噬细胞活性而加重自身免疫性疾病，MIF 抑制剂可促进 M1 型巨噬细胞(炎症性)向 M2 型(抗炎性)的转变，重塑免疫平衡。
十一、NTRK靶点机制
原肌球蛋白受体激酶(TRK)是可调节哺乳动物神经系统突触的强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三个亚型，分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 蛋白细胞外域结构类似，但配体不同：TRKA 与神经生长因子(NGF)结合;TRKB 与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子 4(NT-4)结合;而 TRKC 与神经营养因子 3(NT-3)结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，但当受到过度诱导激活后，TRK 发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最终导致肿瘤的发生。NTRK 融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由NTRK 基因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约 0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约 0.5%;尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。常见肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌(MASC)、甲状腺癌、胰腺癌及各种肉瘤等均可能发生，其发生率< 1%;但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合发生率高达 90%～100%。
十二、PD-1/PD-L1靶点机制
肿瘤细胞表面表达 PD-1 的配体，即 PD-L1(B7-H1/CD274)或 PD-L2(B7-DC/CD273)，该配体与 PD-1 结合后，可抑制 T 细胞的活化并诱导其凋亡，是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。PD-1/PD-L1 除抑制效应 T 细胞的功能外，还可诱导 Tregs 的免疫抑制功能。目前全球共有超过 10 个 PD-1/PD-L1 单抗药物获批上市。自 2014 年 PD-1 单抗药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗上市以来，PD-1 单抗药物在全球销售额快速增长。其中，帕博利珠单抗已经获批上市 21 个适应证，几乎囊括了美国所有高发的肿瘤类型。纳武利尤单抗也获批上市 13 个适应证。在国内，获批的国产 PD-1/PD-L1 单抗包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、恩沃利单抗、赛帕利单抗及舒格利单抗等。其中获批适应证最多的是卡瑞利珠单抗，覆盖了非小细胞肺癌、肝癌和食管鳞癌等高发肿瘤。
十三、PRMT5靶点机制
蛋白质精氨酸酶甲基转移酶 5(PRMT5)是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，它作为主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白。PRMT5 可与染色质重塑复合体 SWI/SNF 及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶形成染色质重塑复合体，并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。研究发现，PRMT5 在许多类型的癌症中上调，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。此外，PRMT5 也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子、非转移性基109因、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡。因此，PRMT5 有可能是一个治疗癌症的潜在靶点。
十四、RET靶点机制
RET 基因位于 10 号染色体的长臂上，编码 RET 蛋白。它属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺 C 细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET 蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等)，导致细胞增殖、迁移和分化。RET 基因异常可表现为融合和突变两种重要方式，在多种肿瘤中都有发生，但在不同的肿瘤中，RET 突变或融合的发生率不同。1%～2%的非小细胞肺癌患者发生 RET 基因融合，超过 50%的甲状腺髓样癌患者发生 RET 基因点突变，10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生 RET 基因融合。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也观察到 RET 基因突变，而在发生耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中也观察到 RET 融合。目前 FDA 批准礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib，LOXO-292)和基石药业的普拉替尼(BLU-667)两款选择性 RET 抑制剂用于治疗成人转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼获得中国 NMPA 批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的 RET 融合非小细胞肺癌患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性 RET 抑制剂。TurningPoint Therapeutics 公司发布了其研发的第二代 RET 靶向药 TPX-0046 的初步临床研究数据，数据显示 TPX-0046 对曾接受过 RET 靶向治疗的患者有一定疗效。
十五、ROR1靶点机制
Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR1)是 ROR 受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程，调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导 Wnt 信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1 在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达 ROR1 的血液肿瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达 ROR1 的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1 主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化(EMT)。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而 EMT 过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。ROR1 被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义;在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是 Wnt 信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。
十六、RSPO靶点机制
特异性顶部盘状底板反应蛋白(RSPO)是一组新型分泌型蛋白，该家族由 4 种典型的人类分泌型蛋白组成，参与激活体内外经典的 Wnt-β-连锁蛋白(β-catenin)信号通路。Wnt 信号通路是一种古老的、进化保守的通路和复杂的蛋白质作用网络，Wnt 途径突变往往与人类胚胎发育、癌症及其他疾病有关。Wnt 与细胞膜上 Frizzled(FZD)受体结合后使下游基因开始转录，产物包括 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等，与细胞周期相关。多个环节可调节 Wnt 信号通路，如 RSPO 蛋白家族的成员通过稳定膜上 FZD 受体来增强细胞对Wnt 配体的反应能力，这一机制依赖于富含亮氨酸、包含重复的 G 蛋白偶联受体，如脂蛋白受体相关蛋白(LRP)-5/6 受体。RSPO基因融合或过表达可见于肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌和食管癌中。
十七、SHP2靶点机制
SHP2是近年新兴的一个明星抗癌药靶点，是由 PTPN11 基因编码的细胞质非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶(RTK)和细胞因子受体的下游，被认为是 PTP 家族中第一个被证实的原癌蛋白，可以促进多种肿瘤的发生和发展，也因此正在成为治疗肿瘤的重要靶标。SHP2 的激活突变与努南综合征等发育性病理学有关，并且已在多种肿瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中被发现。SHP2 在生长因子受体信号下游的信号转导中具有重要作用，主要通过激活 RAS-ERK 信号通路调节细胞存活和增殖;也是 PD-1、B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞衰减器(BTLA)免疫检查点途径的关键介质。SHP2 活性降低可抑制肿瘤细胞生长，是癌症治疗的潜在靶点。
十八、TNFR2靶点机制
肿瘤坏死因子受体 2(TNFR2)是一种Ⅱ型跨膜蛋白，为肿瘤坏死因子受体超家族(TNFR)的成员。TNFR 是先天和适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。TNFR2 已成为肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。TNFR2 在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2 在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括 Tregs 和髓源抑制性细胞，是免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。在急性髓细胞白血病、肺癌和卵巢癌等肿瘤中，异常升高的TNFR2+Treg 亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸，与不良预后有关。
